Chapitre 1 : Introduction
II- Les récepteurs à adénosine
2- Fonctionnement du récepteur A 2A
2-1- Voie biochimique
Plusieurs études reportent que les A2ARs se trouvent dans un grand nombre d'organes incluant le
cœur, le foie ou encore les poumons. Leur présence dans le cœur, et plus précisément dans les tissus ventriculaires et dans les vaisseaux coronaires, permet de réguler la vasodilatation.89 On les retrouve
aussi dans différentes régions du cerveau comme le striatum, le noyau accumbens, le tubercule olfactif, le cortex et l'hippocampe où ils modulent la libération de neurotransmetteurs tels que le glutamate, l’acétylcholine ou encore le GABA. Le rôle de ce récepteur a ainsi été démontré dans le développement neuronal, la neuroprotection et dans différentes fonctions homéostatiques.90 De
plus, une forte expression de A2AR a été trouvée dans les plaquettes, les leucocytes, les muscles
vasculaires lisses et les cellules endothéliales, avec pour conséquence une forte implication dans la régulation de la réponse inflammatoire.89
La voie de signalisation utilisée par le récepteur A2A dépend du type de cellules et de tissus où le
récepteur est localisé. Elle dépend aussi de la protéine G impliquée et de la kinase présente dans la cellule.
L'activation de ce récepteur A2A provoque un échange entre la guanosine diphosphate (GDP) et la
guanosine triphosphate (GTP). Cette dernière se lie à la sous-unité α, qui se dissocie de l'hétérodimère βγ. De par le couplage du récepteur avec la protéine G activatrice, l'activité de l'AC est stimulée, permettant la production d'AMPc, qui active la protéine kinase A (PKA).91 Cette PKA
phosphorylée va ensuite activer différents récepteurs comme des canaux ioniques, des phosphodiestérases ou encore la protéine CREB. L'activation de cette dernière montre l'activité anti- inflammatoire du A2AR de par sa capacité à inhiber l'activité du facteur nucléaire kB (NF-kB) ainsi que
l'expression de cytokines. De plus, l'activation des A2ARs stimule la formation de PLC qui module la
formation d'inositol phosphate, augmente le calcium intracellulaire et active des PKC.92
Dans le système nerveux périphérique, l'activation de la protéine Gs, entraine une vasodilatation des
artères coronaires et de l'aorte, et inhibe l'agrégation plaquettaire. Dans le striatum, les A2ARs
stimule Golf, un autre membre de protéine G activatrice couplée à l'AC. 93
89 Fredholm B.B. et al., Curr. Top. Med. Chem., 2002, 3, 1349-1364
90 Peterfreund R.A. et al., J. Neuro., 1996, 66, 362-368
91 Fredholm B.B. et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2000, 362, 364–374
92 Marala R.B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 266, 294-300
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2-2- Homo- et hétérodimérisation du récepteur A
2ADepuis plusieurs années, il a été reporté un grand nombre de récepteurs, notamment des RCPGs, capables de former des multimères et/ou des dimères.
Des techniques de bioluminescence (BRET) ont montré l'existence d'une interaction A2AR-A2AR qui
représente une forme fonctionnelle du récepteur sur la membrane plasmique.94 De plus, il est connu
que le récepteur A2A forme des hétérodimères avec d'autres récepteurs à adénosine ainsi qu'avec les
récepteurs à dopamine D2 et aux cannabinoïdes CB1.95 Cette interaction allostérique entre deux
récepteurs peut ainsi modifier les paramètres pharmacologiques de chacun de ces récepteurs pris séparément, et ce, pour un même ligand. Ainsi, un antagoniste A2A pourrait présenter une différence
d'affinité pour un "même" A2AR, pris dans différents hétérodimères. 96,97
Le récepteur A2A est principalement exprimé dans le striatum et joue un rôle important dans la
transmission dopaminergique de par sa co-localisation avec les récepteurs D2 dans les neurones
GABAergique postsynaptiques.98
Cette interaction A2AR-D2R est responsable de la diminution et de l'augmentation de l'activité motrice
par action respective d'agonistes et d’antagonistes A2ARs (figure 15). En effet, il a été observé chez
l’animal que les agonistes de A2A diminuent l’affinité du récepteur D2 pour la dopamine. En
contrepartie, les antagonistes du récepteur A2A potentialisent les effets du récepteur D2 dans
l’activité motrice via la libération de neurotransmetteurs. De ce fait, l'action d'un antagoniste A2A
présente un effet thérapeutique intéressant pour le traitement de la MP.99
Bloque signal dopaminergique Rétablit signal dopaminergique Figure 15 : Action d’un agoniste ou d’un antagoniste du A2AR sur le signal dopaminergique
94 Ciruela F. et al., Trends Biotechnol., 2010, 28, 407-415
95 Cristovao-Ferreira S. et al., Purinergic Signal, 2013, 9, 433-449
96 Ferre S. et al., Trends Neurosci., 1997, 20, 482-487
97 Bonaventura J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2015, 112, 3609-3618
98 Schiffmann S.N. et al., Prog. Neurobiol., 2007, 83, 277-292
99 Tozzi A. et al., J. Neurosci., 2011, 31, 1850-1852
Adénosine
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Il est à noter que la composition présynaptique et postsynaptique des hétéromères des A2AR diffère.
Au niveau post-synaptique, outre son interaction avec le D2R, A2AR peut aussi former un
hétérodimère avec le CB1R.100 L'effet d'un antagoniste A2AR aura le même effet qu'un antagoniste
CB1. En effet, la diminution de motricité induite par un agoniste CB1 est contrecarrée par la présence
d'un antagoniste de l'un des deux récepteurs. Cependant, il a été prouvé sur modèles animaux qu’une administration combinée d’un antagoniste A2A avec un antagoniste CB1 ne présentait pas de
meilleurs résultats que pour un antagoniste A2A seul.101
Les A2ARs sont aussi localisés dans les terminaisons glutaminergiques pré et postsynaptiques, où ils
forment un hétérodimère avec le récepteur A1, et régulent ainsi la libération de glutamate.102 Il a été
constaté une régulation croisée entre les deux récepteurs de cet hétérodimère. Sachant que l’adénosine présente une affinité plus importante pour A1 que A2A, de faibles concentrations de celle-
ci activeraient le récepteur A1 et les mécanismes inhibiteurs associés à sa protéine (inhibition de
neurotransmission glutamatergique). A l'inverse, de fortes concentrations du neuromodulateur activeraient plutôt le récepteur A2A qui, de par la régulation croisée diminuerait l’activité d’A1 (facilite
la libération de glutamate, et par conséquent favorise l’excitotoxicité neuronale). Cela s'expliquerait du fait qu'en présence d'un agoniste des A2ARs, l'affinité du A1R pour son agoniste diminue. L'action
d'un agoniste des A1R n'ayant pas d'effet sur A2AR, il semble clair que le A2AR régule l'activité de cet
hétérodimère (figure 16).103 La présence d'antagoniste A
2A permet donc d'avoir un effet
neuroprotecteur vis-à-vis de la toxicité du glutamate.
100 Ferré S. et al., J. Neurochem., 2016, 136, 897-899
101 Cerri S. et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2014, 73, 414-424
102 Ciruela F. et al., Biochim. Biophys. Acta, 2011, 1808, 1245–1255
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Figure 16 : Représentation du lien entre la concentration en adénosine et la libération de glutamate par action sur l’hétérodimère A1/A2A.102
Enfin, la colocalisation du récepteur glutamate métabotropique type 5 (mGlu5) avec le A2AR au sein
du striatum (figure 17) fait état d'une possible interaction entre ces deux récepteurs.104 L'utilisation
d'agonistes et d'antagonistes de ce récepteur produit les mêmes effets que sur le A2AR, permettant
ainsi le contrôle de l'activité motrice via son interaction avec le récepteur D2.105 Des études récentes
ont montré que ces deux récepteurs interagissaient de facon synergique dans la modulation du récepteur D2.106 Peu de travaux ont été effectués sur ce récepteur pour la MA mais il semblerait que
celui-ci puisse moduler la neuroinflammation ainsi que la mort neuronale.107 L'utilisation
d'antagonistes du récepteur mGlu5 et/ou d’antagonistes mixtes A2A/mGlu5 pourrait donc être une
piste pour le traitement de la MP.
104 Hettinger B.D. et al., J. Comp. Neurol., 2011, 431, 331-346
105 Ossowaska K. et al., Neuropharmacology, 2001, 41, 413-420
106 Beggiato S. et al., J. Neurochem., 2016, 138, 254-264
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Figure 17 : Hétérodimères du récepteur A2A102
Ces différents résultats mécanistiques révèlent le potentiel du récepteur A2A en tant que modulateur
de la transmission synaptique via notamment la formation d'hétérodimères.