Chapitre 1 : Introduction
2.2 Généralités sur les halocyclopropanes
2.2.2 Fonctionnalisation des mono iodo et bromocyclopropanes : état de l’art
Les carbones du motif cyclopropane possèdent un certain caractère sp2,conférant à ce
carbocycle des propriétés physico-chimiques certaines fois plus proches de celles d’un alcène ou d’un aromatique que d’un alcane ou autre cycloalcane.99 Cette propriété est particulièrement
intéressante car cela implique que les iodures et bromures cyclopropaniques peuvent subir un échange halogène-lithium de la même manière que les halogénures vinyliques ou aromatiques. Les autres halogénures d’alkyl secondaires sont quant à eux soit inertes dans les mêmes conditions ou conduisent à des réactions secondaires non désirées (-éliminations, - éliminations ou alkylations). Les cyclopropyllithiens résultants sont généralement configurationnellement stables et peuvent donc réagir avec une grande variété d’électrophiles tout en conservant leur géométrie.100,101 Ils peuvent aussi subir diverses transmétallations et être
impliqués dans différents couplages croisés métallo-catalysés.101,102,103,104
Des exemples de ces types de réactions ont été rapportés par notre groupe pour la post- fonctionnalisation d’iodocyclopropanes 2,3-disubstitués lors de la mise au point de la première méthodologie de synthèse.43,45 En effet, une séquence d’échange iode-lithium et parachèvement
avec divers électrophiles (Schéma 32, équation a) ainsi que des couplages de Negishi après transmétallation avec des sels de zinc (Schéma 32, équation b) ont été décrits. Il est important Schéma 32. Fonctionnalisation d’iodocyclopropanes par une séquence échange iode-lithium et parachèvement électrophile (équation a) ou couplage de Negishi (équation b).43,45
de noter que le groupement alcool de l’iodocyclopropane doit cependant être protégé dans la plupart des cas. Seuls trois exemples dans lesquels l’alcool n’est pas protégé sont en effet décrits et seulement dans le cas de parachèvements électrophiles (Schéma 32, équation a).
Des échanges brome-lithium sont également réalisables pour la fonctionnalisation de bromocyclopropanes. Cette approche a été utilisée pour l’alkylation de bromocyclopropanes 2,3-disubstitués stéréoenrichis synthétisés en utilisant la méthode décrite précédemment (Schéma 33, équation a).44 De la même manière, un groupement protecteur était requis afin
d’obtenir le produit désiré avec un rendement appréciable.44 Le groupe d’Overman a lui aussi
utilisé cette stratégie dans le cadre de la synthèse totale de l’acide scopadulcique B.105 Dans
celle-ci, une transmétallation a été effectuée avec un sel de magnésium. Le cyclopropylmagnésien ainsi généré a pu réaliser une attaque nucléophile sur un aldéhyde, générant ainsi un alcool secondaire (Schéma 33, équation b). Des homocouplages au cuivre ont été également utilisés par le groupe de Falck pour réaliser la synthèse du composé naturel FR- 900848 qui possède d’intéressantes propriétés antibiotiques (Schéma 33, équation c).106
Schéma 33. Exemples de fonctionnalisations de bromocyclopropanes via des échanges brome- lithium.
Le groupe de Knochel s’est quant à lui intéressé aux échanges halogène-magnésium directs permettant de s’affranchir de l’étape de lithiation pour la synthèse de cyclopropylmagnésiens fonctionnalisés.107 En effet, ces échanges ont été effectués sur des
iodocyclopropanes portant un groupement ester permettant de stabiliser l’organométallique formé (Schéma 34).107a Divers électrophiles ont été employés pour parachever ces
intermédiaires et les cyclopropanes correspondants ont été isolés avec des rendements de moyens à bons (Schéma 34).107a Cette méthodologie a par la suite été étendue aux
bromocyclopropanes.107b
Schéma 34. Fonctionnalisation d’iodocyclopropanes via un échange direct iode-magnésium et parachèvement avec divers électrophiles.107a
Des dérivés cyclopropylzinciques peuvent également être générés directement à partir de bromocyclopropanes via l’insertion de zinc métallique. Des couplages de Negishi ont ainsi été décrits sur des cyclopropanes possédant un groupement ester en position gem (Schéma 35).108
Schéma 35. Fonctionnalisation de bromocyclopropanes via une insertion de zinc métallique et application au couplage de Negishi.108b
De son côté, le groupe de Rubin a démontré que des substitutions formelles pouvaient être réalisées sur des bromocyclopropanes substitués par la succession d’une étape d’élimination et d’une attaque par divers nucléophiles sur l’accepteur de Michael généré.109 Des exemples
inter- mais aussi intramoléculaires ont été rapportés. Par exemple, la formation de bicycles oxazépinones a été réalisée via une attaque intramoléculaire d’un alcoolate généré in situ (Schéma 36).109a
Schéma 36. Substitution formelle intramoléculaire développée par le groupe de Rubin.109a
Alors que dans tous ces exemples les halocyclopropanes étaient utilisés en tant que partenaires nucléophiles, les iodocyclopropanes peuvent également réagir comme partenaires électrophiles. En effet, un catalyseur métallique peut s’insérer dans la liaison C-I afin de réaliser différents couplages croisés. Le premier fut un couplage de Suzuki-Miyaura et a été décrit en 1996 par notre groupe de recherche (Schéma 37, équation a).110 Cette méthodologie a
notamment été utilisée pour la synthèse d’un fragment dicyclopropanique, intermédiaire de synthèse important des produits naturels (-)-U106305 et FR-900848 (Schéma 37, équation b).111
Il est important de noter que ces réaction ont été développées avant la mise au point de la première iodocyclopropanation énantiosélective.43,45 Ces réactions de Suzuki-Miyaura ont donc
été réalisées sur des iodocyclopropanes racémiques, et qui plus est monosubstitués.112,113 De
plus, un seul exemple dans lequel la fonction alcool n’est pas protégée par un groupement benzyle a été rapporté.
Schéma 37. Premières conditions de réaction de Suzuki-Miyaura catalysée au palladium développées pour la fonctionnalisation d’iodocyclopropanes (équation a)110 et application à la
Plus récemment, le groupe de Cossy a rapporté une méthodologie de couplage de Sonogashira d’iodocyclopropanes sans cuivre donnant accès à une variété d’alcynyl- cyclopropanes fonctionnalisés (Schéma 38).114
Schéma 38. Couplage de Sonogashira d’iodocyclopropanes.114
Des réactions de fonctionnalisation C-H ont également été développées par le groupe de Zhou. Dans celles-ci, un iodocyclopropane a été utilisé comme partenaire électrophile. Le cyclopropylpalladien formé subit dans leurs conditions des réactions d’insertion C-H en positions activées d’hétérocycles de type oxazole ou thiophène (Schéma 39).115
Schéma 39. Cyclopropylation directe d’hétérocycles en utilisant des iodocyclopropanes comme partenaires électrophiles.115
Enfin, des iodocyclopropanes 1,2-disubstitués ont été engagés dans des réactions de Suzuki-Miyaura catalysées au nickel permettant la synthèse des cyclopropanes désirés avec des rendements médiocres à bons (Schéma 40).116
Schéma 40. Couplages de Suzuki-Miyaura d’iodocyclopropanes catalysés au nickel.116
Il est important de noter que seuls les iodocyclopropanes ont été rapportés pour être de bons partenaires électrophiles dans des réactions de couplage croisés catalysés par des métaux de transition. En effet, aucun couplage de bromocyclopropanes n’a été rapporté à ce jour. L’insertion d’un métal de transition dans un lien C-Br d’un cyclopropane semble beaucoup plus difficile que dans un lien C-I. Ceci sera rediscuté plus loin dans ce chapitre.