La stéatose hépatique résulte d'un afflux accru de lipides dans le foie ou d'une diminution de l'élimination des lipides. Les principales sources sont les acides gras plamatiques (provenant principalement du tissu adipeux), la lipogenèse de novo et les acides gras alimentaires. Le foie les élimine par oxydation ou en les exportant sous forme de VLDL. Les hépatocytes peuvent également utiliser les lipides en excès pour synthétiser les triglycérides et les stocker dans des gouttelettes lipidiques. Figure adaptée de Machado,
MV. Gastroenterology. 2016.
1.3.2 Lipotoxicité : la pierre angulaire
Le tissu adipeux en condition d’excès produit des adipokines qui empêchent les adipocytes d'assimiler les acides gras et favorisent leur libération. Cela se traduit par une libération accrue d'acides gras dans le foie et alimente la synthèse des triglycérides
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exposition accrue aux acides gras hépatiques semble déterminée par la lipotoxicité. En effet, certaines données provenant d’études sur des modèles murins de NASH ont montré que l'inhibition de la synthèse des triglycérides hépatiques augmentait l'accumulation hépatique d'acides gras libres et la gravité des lésions hépatiques et de la fibrose, malgré la réduction de la stéatose (124). Plus récemment, des études sur des souris ayant inhibé simultanément l'oxydation des acides gras libres et de la lipogenèse
de novo ont montré que l'accumulation de lipides intermédiaires et de faibles niveaux de
triglycérides génèrent un stress oxydatif, une inflammation et des dommages cellulaires (128). La quantité de triglycérides stockée est également régulée par des protéines qui lient les gouttelettes lipidiques, comme la périlipine-5. Chez les souris présentant un défaut pour cette protéine, une réduction de la taille des gouttelettes lipidiques était associée à une lipolyse et une lipotoxicité accrues (129). L'ensemble de ces données indique que la capacité de stocker les lipides sous une forme plus inerte, sous forme de triglycérides, aux dépens d'autres espèces, protège les individus de la progression vers NASH. 1.3.2.1 Les lipides toxiques La lipotoxicité dépend aussi du type d’acide gras qui s’accumulent. Li et al. ont montré que l’inhibition de la stéaroyl-CoA désaturase (qui convertit les acides gras saturés en acides gras monoinsaturés) exacerbait les lésions hépatiques dans des modèles murins de NASH (128). Les acides gras sont classés en fonction de la longueur de la chaîne carbonée et du nombre de doubles liaisons. Les acides gras saturés comprennent le palmitate (C16:0) et le stéarate (C18:0), qui sont des composants majeurs du régime alimentaire ou peuvent être synthétisés de novo à partir de glucides. Plusieurs études ont mis en évidence les effets toxiques puissants des acides gras libres insaturés, en particulier le palmitate et le stéarate, qui induisent l'apoptose et l'inflammation via plusieurs mécanismes (130). Les acides gras monoinsaturés tel que l'oléate (C18:1) sont moins toxiques bien qu'ils contribuent à la stéatose, renforçant ainsi l'idée que l'accumulation de graisse et la lipotoxicité ne sont pas synonymes. De plus, ces lipides peuvent même protéger de la mort cellulaire, réduisant les niveaux de protéines pro-apoptotiques et favorisant la séquestration du palmitate dans les triglycérides (131). Certaines classes de lipides protègent même des lésions cellulaires. Les acides gras polyinsaturés contribuent à l'élimination des graisses des hépatocytes (132). De même,
il a été démontré que l'acide α-linolénique protège les hépatocytes de l'apoptose et réduit de JNK entraînant l’expression de médiateurs proinflammatoires (133).
D’autres lipides jouent un rôle incertain dans les mécanismes induisant la NASH comme les lipides dérivés de la phosphatidylcholine ou les céramides. La lysophosphatidylcholine est augmentée dans les modèles animaux et dans la NASH humaine et plusieurs sources de données indiquent que la LPC pourrait être l'un des effecteurs en aval de la toxicité de l'acide palmitique (134). Également, des taux élevés de céramides ont été rapportés dans les modèles murins et chez les patients atteints de NASH (135). Enfin, des données récentes ont mis en évidence le caractère toxique du cholestérol libre qui jouerait un rôle dans les lésions hépatiques, l'inflammation et la fibrose dans le contexte de la NASH (136). Une expression accrue de la protéine de liaison aux éléments régulateurs des stérols (SREBP) entraîne l’activation de la HMGCoA réductase, étape limitante de la synthèse du cholestérol, entraînant une accumulation de cholestérol libre, en particulier dans la mitochondrie (137). En dépit de ces données, aucune preuve appuyant l'utilisation de statines dans le traitement de la NASH n'a encore été fournie, bien que cette classe de médicaments puisse être indiquée chez les patients atteints de NASH afin de réduire le risque cardiovasculaire.
1.3.2.2 Mécanisme de la lipotoxicité
Les lipides peuvent causer une toxicité par divers mécanismes. L'oxydation des acides gras mitochondriaux et peroxisomaux génère des espèces réactives de l'oxygène qui peuvent être immédiatement toxiques ou qui peuvent éventuellement épuiser les réserves d'antioxydants, ce qui rend les hépatocytes plus vulnérables à d'autres facteurs générant un stress oxydatif (138). Cela conduirait à de graves dysfonctions de la chaîne respiratoire mitochondriale qui elle-même conduirait à l’apoptose (139, 140). L’accumulation d’acides gras serait également responsable de l’IR et l’hyperinsulinémie, ce qui entraîne une accumulation supplémentaire des lipides hépatiques et favorise les réponses inflammatoires et fibrogéniques, ainsi que les oncogéniques (141).
Un autre mécanisme de lipotoxicité implique des modifications de la signalisation cellulaire. Les acides gras sont capables d’interagir et modifier d'autres molécules, comme certains facteurs de transcription ou récepteurs comme les Toll-like récepteurs, entraînant des modifications profondes des voies de signalisation qui régulent le
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Malgré les preuves croissantes du rôle important de la lipotoxicité dans la physiopathologie de la NASH, il n'existe pas de méthode simple pour identifier et quantifier les types de lipides qui s'accumulent dans le foie.
1.3.2.3 Vers la NASH
La NASH est due au fait que les hépatocytes lipotoxiques libèrent des facteurs qui initient des réponses cicatrisantes pour remplacer les hépatocytes altérés. La cicatrisation est un processus complexe qui englobe l'activation des cellules immunitaires résidentes et le recrutement de cellules inflammatoires dérivées de la moelle osseuse (inflammation), le remodelage de la matrice (fibrogenèse et fibrinolyse), l'angiogenèse et la mobilisation des populations de progéniteurs du foie (Figure 6). Cependant, les aberrations dans les réponses de cicatrisation peuvent être dangereuses. Celles-ci peuvent conduire à une réparation défectueuse du parenchyme hépatique lésé et favoriser le développement d'un cancer du foie et/ou le remplacement progressif du parenchyme hépatique par un tissu cicatriciel conduisant à la cirrhose.