Demande de la modification
Enregistrement et attribution d’une
référence
Analyse d’une demande Un change est-il
justifié ?
Définition d’un plan d’action
Approbation d’un plan d’action
Réalisation des actions
Réconciliation des documents Evaluation de la modification Approbation finale Archivage Etape 1 Etape 2 Etape 3 Etape 4 Etape 5 Etape 6 Etape 7 Etape 8 Etape 9 Etape 10 Demandeur Responsable AQ Comité change control Comité change control Comité change control Responsable(s) service(s) concerné(s) Responsable AQ Responsable HSE Responsable AQ Phar. Responsable Responsable AQ Responsable AQ Non Oui Oui Non
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La demande initiale est évaluée par le responsable du service Assurance Qualité qui en est toujours le destinataire principal. Elle est ensuite évaluée et approuvée par le comité de Change Control qui est composé du : (fig. 24)
- Responsable Assurance Qualité
- Responsable Contrôle Qualité
- Responsable Production
- Responsable Transposition Industrielle et Méthodes
- Responsable des Services Techniques, de la Sécurité et de l’Environnement Ce comité ne se réunit pas physiquement mais participe à l’évaluation de la demande par échange d’information.
II.2.1.7 Refus :
Un lot refusé est un lot déclaré non conforme. Les produits refusés doivent en porter clairement l’indication et être stockés séparément, dans une zone d’accès réservé.
Ces produits refusés doivent être soit retournés au fournisseur soit, le cas échéant, subir un retraitement ou être détruits. Quelle que soit l'action entreprise, elle doit être approuvée par une personne autorisée et faire l'objet d'un compte rendu.
II.2.1.8 Reprocessing :
Le reprocessing est un retraitement de la totalité ou d'une partie d'un lot de qualité non conforme en vue de lui conférer la qualité requise par une ou plusieurs opérations identiques.
II.2.1.9 Rework :
C’est un retraitement d’un produit de qualité non conforme par une étape différente. Une liste des lots retraités est établie avec les causes et les plans d’actions.
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Le retraitement des produits refusés devrait être exceptionnel. Il ne peut être permis que si la qualité du produit final n'en est pas affectée, si les spécifications sont bien respectées et si l'opération est effectuée conformément à une procédure définie et agréée après évaluation des risques encourus. Le retraitement doit faire l'objet d'un compte rendu.
La nécessité de réaliser des contrôles supplémentaires sur tout produit fini qui a été retraité, ou dans lequel un produit récupéré a été incorporé, doit être prise en considération par le département contrôle qualité.
Sauf si leur qualité ne fait aucun doute, les produits ayant fait l'objet d'un retour du marché doivent être détruits, s'ils ne sont pas restés sous le contrôle du fabricant; leur remise en vente, leur ré-étiquetage ou leur incorporation à un lot ultérieur ne peuvent être envisagés qu'après un examen critique effectué.
II.2.2 Les données sur la période :
II.2.2.1 Indicateurs de production :
Ce sont les indicateurs en regard des critères d’acceptation définis lors de la validation du procédé : les charges, les rendements, etc.
II.2.2.2 Paramètres process obtenus / IPC :
Les paramètres critiques au cours de la fabrication sont sélectionnés afin d’analyser les tendances (pH, dosage du principe actif et du conservateur, etc.).
II.2.2.3 Revue des matières premières :
Il faut cibler les matières critiques et les articles de conditionnement à fin d’analyser l’impact des changements de fournisseurs et de la méthode.
II.2.2.4 Résultats analytiques des produits en vrac et finis :
Les produits en vrac et finis sont listés dans un tableau avec les résultats des contrôles cités dans les spécifications.
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II.2.2.5 Résultats de stabilité :
La stabilité d’un médicament peut être définie comme son aptitude à conserver ses propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et biopharmaceutiques dans des limites spécifiées pendant toute sa durée de validité. La stabilité des préparations pharmaceutiques dépend des paramètres extrinsèques (température, humidité et exposition à la lumière) et intrinsèques.
Les données de stabilité disponibles seront résumées dans des tableaux avec les méthodes générales utilisées (test accéléré, conditions intermédiaires et à long terme) et les résultats des tests.
III. OUTILS STATISTIQUES UTILISES DANS L’APR :
III.1 La maitrise statistique des procédés (MSP)
[60,61,69,70]La maîtrise statistique des procédés (MSP), ou “ statistical process control ” (SPC), est l’ensemble des méthodes et des actions permettant d’évaluer de façon statistique les performances d’un processus de production, et de décider de le régler si nécessaire, pour maintenir les caractéristiques des produits stables et conformes aux spécifications retenues. C’est un des éléments dynamiques du système qualité qui concourt à l’amélioration permanente de la production.
La MSP est une méthode préventive de la gestion qualité qui vise à amener tout processus au niveau requis de régularité, et à l'y maintenir grâce à un système de surveillance permettant de réagir rapidement et efficacement vis-à-vis des dérives, évitant ainsi la production des produits non conformes. Trois concepts essentiels de la MSP sont à retenir :
- L’analyse de capabilité,
- Le contrôle de réception,
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Une étude de capabilité permet de définir si le procédé de fabrication est apte à fournir un produit avec le niveau de qualité requis. Les indices de capabilité consistent en effet à comparer la qualité d’une production sur une période donnée, par rapport a un objectif donné.
Tandis que les cartes de contrôle permettent de piloter un procédé, afin de maintenir et d’améliorer sa capabilité.
La MSP concerne donc essentiellement des fabrications de moyennes et de grandes séries. Elle trouve naturellement sa place dans le développement de méthodes de gestion et d'assurances qualité standardisées dans les normes ISO série 9000.
III.1.1 Analyse de la capabilité :
[60,62,63,64,65,66]La mise sous contrôle des procédés permet de garantir au client interne ou externe, la recherche dans l’amélioration du procédé, donc du produit.
Cependant le client voudrait pouvoir chiffrer l'amélioration apportée sur le produit reçu. Les indices de capabilité permettent de savoir si on est capable de livrer le produit dans la fourchette demandée et de prouver, par l'emploi d'une politique de qualité, l'amélioration des caractéristiques du produit livré. Les capabilités constituent donc un excellent outil de dialogue entre les partenaires et l'entreprise.
Afin de calculer les indices de capabilité, il faut que les exigences soient clairement définies, que la distribution de probabilité soit normale, et que l'échantillonnage soit correct.
Un processus sera déclaré apte s'il a démontré, pour les caractéristiques sélectionnées, qu'il était capable de produire pendant une période suffisamment longue, avec un taux théorique de non-conformités inférieur aux exigences internes à l'entreprise ou contractuelles. L'indice de capabilité processus intrinsèque (Cp) fournit une indication sur la performance d'un processus par rapport aux limites admissibles, ce nombre sans unité indique le rapport entre la dispersion et la plage entre les tolérances. Plus la dispersion sera faible, plus le processus sera capable et moins il y aura de résidus de non-conformes franchissant les bornes de tolérance.
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Dans le cas où il existe un décentrage de la moyenne par rapport aux tolérances, on utilise l'indice de capabilité processus globale (Cpk). Ainsi on distingue trois types de capabilité selon la norme ISO TS 16949 : (Tableau IX).