Probablement, l’un des exemples des plus cités dans la littérature scientifique montrant les effets antitumoraux des composés organométalliques est la famille des « ferrocifènes » qui a commencé à être développée à Paris il y a plus de vingt ans. Le groupe du Pr Jaouen a synthétisé les premiers composés organométalliques montrant des effets antiprolifératives remarquables particulièrement contre le cancer du sein. Ainsi, le simple replacement du groupe phényle β par le ferrocényle et l’homologation de la chaîne alkyle de la molécule du tamoxifène TAM ou de son métabolite actif l’hydroxytamoxifène OHTAM, a produit les dérivés ferrocifène FcTAM et hydroxyferrocifène FcOHTAM, respectivement (Figure 21).[102,103]
[100] D Osella, M Ferrali, P Zanello, F Laschi, M Fontani, C Nervi, G Cavigiolo. On the mechanism of the antitumor activity of ferrocenium derivative. Inorg Chim Acta 2000, 306, 42–48.
[101] G Tabbi, C Cassino, G Cavigliolio, D Colangelo, A Ghiglia, I Vivano, D Osella. Water stability and cytotoxic activity relationship of a series of ferrocenium derivatives. ESR insights on the radical production during the degradation process. J Med Chem 2002, 45, 5786–5796.
[102] S Top, J Tang, A Vessières, D Carrez, C Provote, G Jaouen. Ferrocenyl hydroxytamoxifen : a prototype for a new range of oestradiol receptor site-directed cytotoxics. Chem Commun 1996, 955–956.
[103] S Top, A Vessières, G Leclercq, J Quivy, J Tang, J Vaissermann, M Huché, G Jaouen. Synthesis, biochemical properties and molecular modeling studies of organometallic specific estrogen receptor modulators (SERMs), the ferrocifens and hydroxyferrocifens: Evidence for an antiproliferative effect of hydroxyferrocifens on both hormone-dependent and hormone-inhormone-dependent breast cancer cell lines. Chem Eur J 2003, 9, 5223–5236.
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Figure 21. Structures chimiques du tamoxifène (TAM), de l’hydroxytamoxifène (OHTAM),
du ferrocifène (FcTAM) et de l’hydroxyferrocifène (FcOHTAM).
En raison des méthodes de synthèse, FcOHTAM et ses analogues ont toujours été obtenus sous la forme de mélanges d’isomères géométriques E et Z. Des études spectroscopiques par RMN ont permis de les identifier et de découvrir que ces espèces s’isomérisent facilement en solution. Cela est consistent avec le fait que l’OHTAM s’isomérise également dans des conditions physiologiques.[104] Ainsi, le fait d’utiliser des mélanges d’isomères E et Z lors des études biologiques sur ce type des composés ne présente pas d’inconvénient puisque c’est ce qui se produit in vivo.
Sans action sur les cellules saines, les « ferrocifènes » montrent des effets antiprolifératifs meilleurs que leurs analogues organiques sur les cellules MCF-7 de cancer du sein hormono-dépendant. Par analogie à l’OHTAM et au vu des résultats sur les récepteurs des œstrogènes, l’activité sur les cellules cancéreuses MCF-7 a été attribuée dans un premier temps aux effets antiœstrogéniques.[105]Ainsi, ces complexes sont devenus les premières modulateurs organométalliques sélectifs des œstrogènes (SERMs) efficaces contre le cancer du sein ER(+).[106,107]
[104] DW Robertson, JA Katzenellenbogen. Synthesis of the E and Z isomers of the antiestrogen tamoxifen and its metabolite, hydroxytamoxifen in tritium-labeled form. J Org Chem 1982, 47, 2387–2393.
[105] G Jaouen, S Top, A Vessières, G Leclercq, J Quivy, L Jin, A Croisy. The first organometallic antioestrogens and their antiproliferative effects. CR Acad Sci Paris 2000, Série IIc, 89–93.
[106] G Jaouen, S Top, A Vessières, G Leclercq, MJ McGlinchey. The first organometallic selective estrogen receptor modulators (SERMs) and their relevance to breast cancer. Curr Med Chem 2004, 11, 2505–2517.
[107] EA Hillard, A Vessières, G Jaouen. Ferrocene functionalized endocrine modulators as anticancer agents. Top Organomet
32 Cependant, ces composés ont également montré une activité importante sur les cellules MDA-MB-231 de cancer du sein hormono-indépendant.[108] De façon très intéressante, cette activité est plus élevée que celle observée sur les cellules MCF-7. Toutefois, les cellules MDA-MB-231 manquent de l’ER. Par conséquent, la forte activité antiproliférative des « ferrocifènes » ne peut pas être attribuée aux effets antiœstrogéniques. Cela est supporté par le fait que les agents antiœstrogéniques TAM et l’OHTAM ne sont pas actifs contre MDA-MB-231 dans les mêmes conditions. De même, nous pouvons exclure l’interaction avec le récepteur de la progestérone (PR) et avec le récepteur 2 du facteur de la croissance épidermique (HER2) pour les effets cytotoxiques contre MDA-MB-231 sachant que ces cellules, en tant que triples négatives, ne possèdent pas ces cibles intracellulaires.
Depuis la découverte des propriétés cytotoxiques des « ferrocifènes » le groupe s’est dédié à la synthèse de nombreux dérivés organométalliques qui ont permis d’effectuer des études de relation structure-activité avec des analogues portant des modifications structurales à différents niveaux moléculaires comme : la longueur de la chaîne alkyle,[109] l’unité organométallique,[110,111] la conjugaison[112] et la nature des substituants aromatiques.[113,114,115] A partir de ces résultats, nous avons lancé l’hypothèse que le système π-conjugué aux groupes aromatiques substitués par des groupes électrodonneurs et l’entité ferrocényle était un impératif structurale pour assurer une activité cytotoxique.
[108] A Nguyen, A Vessières, EA Hillard, S Top, P Pigeon, G Jaouen. Ferrocifens and ferrocifenols as new potential weapons against breast cancer. Chimia 2007, 61, 716–724.
[109] A Nguyen, S Top, P Pigeon, A Vessières, EA Hillard, MA Plamont, M Huché, C Rigamonti, G Jaouen. Synthesis and structure-activity relationships of ferrocenyl tamoxifen derivatives with modified side chains. Chem Eur J 2009, 15, 684–696.
[110] A Vessières, S Top, W Beck, E Hillard, G Jaouen. Metal complex SERMs (selective oestrogen receptor modulators). The influence of different metal units on breast cancer cell antiproliferative effects. Dalton Trans 2006, 529–541. [111] EA Hillard, A Vessières, S Top, P Pigeon, K Kowalski, M Huché, G Jaouen. Organometallic diphenols: the importance
of organometallic moiety on the expression of a cytotoxic effect on breast cancer cells. J Organomet Chem 2007, 692, 1315–1326.
[112] EA Hillard, A Vessières, F Le Bideau, D Plażuk, D Spera, M Huché, G Jaouen. A series of unconjugated ferrocenyl phenols: prospects as anticancer agents. ChemMedChem 2006, 1, 551–559.
[113] P Pigeon, S Top, O Zekri, EA Hillard, A Vessières, MA Plamont, O Buriez, E Labbe, M Huché, S Boutamine, C Amatore, G Jaouen. The replacement of a phenol group by an aniline or acetanilide group enhances the cytotoxicity of 2-ferrocenyl-1,1-diphenyl-but-1-ene compounds against breast cancer cells. J Organomet Chem 2009, 694, 895– 901.
[114] O Zekri, EA Hillard, S Top, A Vessières, P Pigeon, MA Plamont, M Huché, S Boutamine, MJ McGlinchey, H Müller-Bunz, G Jaouen. Role of aromatic substituents on the antiproliferative effects of diphenyl ferrocenyl butene compounds. Dalton Trans 2009, 22, 4318–4326.
[115] A Vessières, S Top, P Pigeon, EA Hillard, L Boubeker, D Spera, G Jaouen. Modification of the estrogenic properties of diphenols by the incorporation of ferrocene. Generation of antiproliferative effects in vitro. J Med Chem 2005, 48, 3937–3940.
33 Lors des études électrochimiques par voltammétrie cyclique, le groupe a postulé que le groupement ferrocényle des composés phénoliques comme Fc-diphol agissait comme « antenne redox » pour l’oxydation irréversible de la molécule via un mécanisme intramoléculaire produisant des espèces insaturées sous des conditions réactionnelles douces (Schéma 5).[116]
Schéma 5. Oxydation du Fc-diphol et formation du dérivé insaturé correspondant QM.
On considère que ces espèces insaturées, observées par des études électrochimiques et isolées par des voies chimiques et biochimiques,[117] peuvent être les métabolites actifs des composés ayant la possibilité de suivre une séquence oxydative telle que le Fc-diphol. Ces espèces électrophiles sont susceptibles d’être attaquées par des biomolécules comme le glutathion et ainsi voir inactivée leur fonction. Par ailleurs, nous ne pouvons pas laisser de côté la possibilité de génération d’espèces réactives d’oxygène (ROS) observées lors des études expérimentales.[118] On fait appel aux propriétés d’oxydo-réduction des composés ferrocéniques pour essayer d’expliquer leur activité cytotoxique singulière. De façon intéressante, notre postulat est en accord avec le fait que l’une des différences remarquables entre les cellules cancéreuses et les cellules normales est leur status redox.[119,120]
[116] EA Hillard, A Vessières, L Thouin, G Jaouen, C Amatore. Ferrocene-mediated proton-coupled electron transfer in a series of ferrocifen-type breast cancer drug candidates. Angew Chem Int Ed 2006, 45, 285–290.
[117] D Hamels, PM Dansette, EA Hillard, S Top, A Vessieres, P Herson, G Jaouen, D Mansuy. Ferrocenyl quinone methides as strong antiproliferative agents: formation by metabolic and chemical oxidation of ferrocenyl phenols.
Angew Chem Int Ed Engl 2009, 48, 9124–9126.
[118] WA Wlassof, CD Albright, MS Sivanshinki, A Ivanova, JG Appelbaum, RI Salganik. Hydrogen peroxide overproduced in breast cancer cells can serve as an anticancer prodrug generating apoptosis-stimulating hydroxyl radicals under the effect of tamoxifen-ferrocene conjugate. J Pharm Pharmacol 2007, 59, 1549–1553.
[119] EA Hillard, FC Caxico de Abreu, DCM Ferreira, G Jaouen, MOF Goulart, C Amatore. Electrochemical parameters and techniques in drug development, with an emphasis on quinones and related compounds. Chem Commun 2008, 2612–2628.
[120] H Hagen, P Marzenell, E Jentzsch, F Wenz, MR Veldwijk, A Mokhir, A. Aminoferrocene-based produgs activated by reactive oxygen species. J Med Chem 2012, 55, 924–934.
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