Facteurs hormonaux de la différenciation sexuelle

Les androgènes (testostérone et dihydrotestostérone) et l’AMH assurent l’orientation masculine des tractus génitaux[432].

1.1.4.1Testostérone

La virilisation du tractus uro-génital est précédée par la synthèse de testostérone. Son pic de sécrétion coïncide avec la période clé de la différenciation des tractus génitaux interne et externe. La sécrétion de testostérone se fait dès la 8ème semaine et

cours du 3ème tiers de la gestation.

La testostérone est produite à partir du cholestérol, dans les mitochondries et dans le réticulum endoplasmique des cellules de Leydig. Plusieurs enzymes appartenant à la famille des cytochromes p450 sont impliquées dans les différentes étapes de la stéroïdogénèse : 3β-hydroxysteroid-déshydrogénase et 17β-hydroxysteroid-déshydrogénase.

La synthèse de testostérone dépend de la hCG au cours du 1er trimestre de gestation via le récepteur LH/CG et reste sous le contrôle hypothalamo-hypophysaire de LH à partir du 3ème mois.

La testostérone agit de manière directe au niveau des cellules cibles mais aussi après conversion en dihydrotestostérone (DHT) grâce à la 5α-réductase. Le gène SRD5A2 (steroid-5-alpha-reducatase), situé sur le chromosome 2 (2p23) code cette enzyme et est exprimé au niveau des organes génitaux externes[320].

La testostérone agit sur les cellules cibles en se liant aux récepteurs aux androgènes, tout comme la DHT. Le gène qui code pour le récepteur aux androgènes est situé dans la région centromérique du chromosome X et s’exprime dès la 9ème semaine de gestation chez le fœtus XX et XY.

L’activation du cortex frontal et du cortex cingulaire antérieur est correlé positivement aux taux de testostérone plasmatique [434].

1.1.4.2Hormone anti-müllerienne (AMH)

Le gène de l’AMH se situe sur le chromosome 19 (19p13.3). Sa production augmente au moment de la régression des canaux de Müller. Elle diminue ensuite jusqu’à la puberté par rétro-contrôle négatif, exercé par la testostérone[432].

Sur le plan anatomique, les seules populations de neurones présentes chez l’homme et absentes chez la femme sont celles qui commandent la contraction des muscles bulbocaverneux entourant le pénis, présents au niveau de la moelle épinière. Ces neurones moteurs sont retrouvés au niveau du noyau spinal dénommé noyau

d’Onuff et situés au niveau de la moelle sacrée. Ce noyau est plus riche en neurones chez

l’homme que chez la femme[450].

Au niveau de l’aire préoptique de l’hypothalamus antérieur, les différences structurales entre les deux sexes peuvent être appréciées. Cette zone est impliquée dans le comportement reproducteur. Une lésion à ce niveau induit une diminution de la fréquence de copulation chez le rat [450] et une interruption du cycle oestral. Ce noyau est 5 à 8 fois plus gros chez le rat mâle que chez le rat femelle. Cette différence existe également au niveau du cerveau humain.

Il existe en effet 4 groupes de neurones qu’on nomme les noyaux interstitiels de l’hypothalamus antérieur (INAH). INAH-1, INAH-2 et INAH-3 sont deux fois plus gros chez l’homme que chez la femme. La taille de certains de ces noyaux hypothalamiques serait également différente selon l’orientation sexuelle de l’homme [450].

Certaines études décrivent le corps calleux de l’homme comme étant en moyenne, de section supérieure à celui de la femme, mais le cerveau de l’homme serait en revanche également de taille supérieure à celui de la femme, en moyenne. Le splenium de la femme serait de forme plus oblongue que chez l’homme[315].

Le rôle que les hormones jouent dans la cognition a été étudié. Il a été démontré que l’administration de testostérone chez l’homme favorise les performances spatiales, mais la complexité des phénomènes cognitifs ne peut s’arrêter à une simple interprétation basée sur ces études.

pendant le développement précoce [450]. Le type d’hormone circulant dépend de la différenciation des gonades qui dépend des gènes exprimés sur le chromosome Y. En l’absence d’androgènes, certains gènes du cerveau qui dépendent d’une chaîne d’expression d’une multitude de gènes, vont être exprimés de façon différentielle.

Les hormones influencent les neurones de deux manières. Ils agissent directement sur la membrane cellulaire en modifiant l’excitabilité, la sensibilité aux neurotransmetteurs on encore la libération des neurotransmetteurs. Ils modulent l’activité de différents récepteurs membranaires, d’enzymes et de canaux ioniques. Ils influencent les neurones de manière indirecte également en traversant la membrane neuronale et en interagissant à l’intérieur du cytoplasme et au niveau du noyau avec des récepteurs spécifiques, qui par la suite inhibent ou activent la transcription de gènes spécifiques au niveau du noyau[450].

La testostérone se convertie en oestradiol sous l’action de l’aromatase. L’activation des gènes à l’origine de la masculinisation du cerveau dépend de l’oestradiol[320].

Les prostaglandines jouent un rôle déterminant dans la cascade d’événements liée à la testostérone et à l’oestradiol. Les prostaglandines jouent de nombreux rôles et sont produites lors de lésions cérébrales, de douleur ou de fièvre. Des études ont démontré chez le rat un comportement copulatoire réduit en cas d’exposition précoce aux inhibiteurs de cyclo-oxygénase (COX) impliquée dans la biosynthèse des prostaglandines. D’un autre côté, les rats femelles ayant été exposées aux inhibiteurs de COX se comportent comme des mâles sur le plan sexuel une fois adulte. On en déduit donc une masculinisation de leurs cerveaux[320].

Les hormones stéroïdiennes agissent donc en organisant les réseaux du cerveau humain, mais leur influence au cours des stades précoces du développement, est radicalement différente de celle au cours de la vie adulte. Ces hormones jouent un rôle activateur sur le cerveau et le comportement sexuel au cours de la vie adulte et les taux d’hormones stéroïdiennes varient au cours des différentes périodes de la vie et des

saisons, ce qui fait avancer l’idée que le soleil a un rôle sur les périodes de tentatives d’accouplement de l’être humain en influençant les taux circulant d’hormones[320].

Le comportement à venir des enfants présentant une hyperplasie surrénalienne congénital démontre l’effet masculinisant (agressivité, turbulence) des taux élevés d’androgène sur le comportement chez une personne XX, malgré leur femellité génétique.

Ces individus comptent parmi eux d’avantage d’homosexuels que d’hétérosexuels par rapport à la population femelle sans hyperplasie congénitale des surrénales [320], mais leur comportement est-il uniquement dû à l’effet des androgènes sur le cerveau ou également à l’influence environnemental et du milieu familial ? L’effet direct des gènes sur la différenciation sexuelle a été poursuivi par la découverte que 51 gènes sur 12000 gènes actifs du cerveau de la souris sont différentiellement exprimés chez le mâle et la femelle avant la formation des gonades, c’est-à-dire avant l’influence hormonale des androgènes sur le cerveau[320].