Facteurs génétiques

En raison d’une fréquence plus élevée dans les fratries, les scientifiques soupçonnent depuis longtemps une part de génétique dans l’origine de la SEP. En effet, dans 10 % à 15% des cas, plusieurs membres d’une même famille sont atteints (formes familiales).Mais la SEP n’est pas une maladie héréditaire, il existe une susceptibilité génétique, c’est-à-dire des facteurs

génétiques favorables à son développement, sous l’influence d’autres facteurs (notamment environnementaux) (Zalc 2014). Ainsi, plusieurs membres d’une même famille peuvent être touchés : la famille d’un malade a ainsi plus de risque d’être touchée que la population générale (Figure. 4). La prévalence de la maladie chez un apparenté d’un patient atteint de SEP est plus élevée entre frères et sœurs (4%), comparé aux parents (2.75%). Alors que chez les jumeaux monozygotes le degré de concordance est de 25% (Dyment et al. 2004). Le premier facteur génétique étudié a été le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) (en anglais, HLA : Human leucocyte antigen) (Dyment et al. 2004, Compston et al. 2008, Zalc

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Figure 4. Risque de développer la sclérose en plaques suivant le degré de parenté avec un individu atteint (D’après Compston et al. 2008)

1.1 Le système HLA

Le rôle du système HLA dans la susceptibilité génétique à la SEP est connu depuis les années 70 (Fontaine 1998). Les gènes HLA codent pour les molécules qui assurent la fonction de présentation de l’antigène et l’histocompatibilité. Ce sont des glycoprotéines qui permettent au système immunitaire de différencier le soi du non-soi. Ces gènes sont localisés sur le bras court du chromosome 6. Le CMH est subdivisé en 3 régions : la région CMH de classe I qui comprend 3 gènes HLA de classe I dits "classiques", HLA-A, HLA-B, HLA-C ; la région CMH de classe II composée de 3 paires de gènes HLA de classe II dits "classiques", HLA- DP(gènes DPA et DPB), HLA-DQ(DQA et DQB) et HLA-DR(DRA et DRB1), et la région III qui ne renferme pas de gènes intervenant dans la présentation antigénique, elle contient des gènes codant pour des protéines du système du complément (C2, C4, facteur B), pour le Tumor Necrosis Factor (TNF) et pour les lymphotoxines (Labalette et al.). (Figure 5)

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Figure 5. Cartographie génétique du CMH : le locus HLA sur le chromosome 6 (D’après

Patsopoulos et al. 2013)

Une association entre la SEP et le locus HLA (complexe majeur d’histocompatibilité) sur le chromosome 6 est connue depuis 30 ans déjà. La région HLA DRB1 sur le bras court du chromosome 6 (6p21) a pu être confirmée comme le plus puissant gène de susceptibilité de la SEP (Lindberg et al. 2010). De nombreuses études ont confirmé l’association de la maladie avec l’allèle HLA-DRB1*1501 (Magy 2009, Lindberg et al. 2010, Yaouanq et al. 1997) (Figure 6). Les individus porteurs de cet allèle présentent un risque de développer la maladie augmenté de 3 à 4 fois, en faisant ainsi le facteur génétique majeur de prédisposition à la SEP.

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Figure 6. Locus 6p21–6p23 et sclérose en plaques. Le gène HLA-DRB1*1501 est le gène qui représente la plus importante susceptibilité de la sclérose en plaques (D’après

Oksenberg et al. 2008)

1.2 Les régions non-HLA

Récemment, différentes collaborations internationales ont permis de mettre en évidence l’implication de marqueurs génétiques non liés au système HLA. En effet, deux gènes codant des récepteurs de cytokines ont été identifiés comme facteur de risque génétique dans la SEP. Il s’agit du gène codant la chaine α du récepteur à l’interleukine 7 (IL7RA ou CD127) situé sur le chromosome 5p13 et du gène codant la chaine α du récepteur à l’interleukine 2 (IL2RA ou CD25) situé sur le chromosome 10p15 (Hafler et al.2007, Lundmark et al. 2007, Simon et

al. 2007, Fontaine 2012).

L’interleukine 7 (IL7) est une cytokine primordiale pour la survie, la prolifération et la différentiation des lymphocytes B (LB) et T. On a remarqué que le nombre de cellules T régulatrices qui expriment l’IL2RA et suppriment les cellules T auto-réactives, était diminué dans le sang des patients SEP. Il a également été démontré que la concentration de sIL2RA (variante soluble de l’IL2RA) est augmentée dans le sang des patients SEP (Lindberg et al.

2010). En 2011, une vaste collaboration internationale, l'International Multiple Sclerosis

Genetics Consortium (IMSGC) a publié une étude sur l’analyse du génome de 10000 patients SEP et 17000 personnes saines. Ils ont pu analyser plus de 450.000 SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) répartis tout le long du génome (Fontaine 2012, Damotte 2014) (Figure 7).

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Cette étude a ainsi permis d'identifier 52 variants de prédisposition génétique à la SEP, en plus du gène du complexe HLA. Il existerait au total près d'une trentaine de gènes impliqués dans cette maladie (Inserm 2008).

Figure 7. Représentation d’un Single Nucleotide Polymorphism (SNP) (D’après Damotte

2014)

Chaque personne possède un patrimoine génétique constitué de 3.2 milliards de nucléotides A, C, G et T. La différence entre deux individus se porte seulement sur 0.1 % du génome, soit environ 3 millions de nucléotides. Certaines de ces différences sont dues à des "variants", les SNPs (Single

NucleotidePolymorphisms), qui résultent de la possibilité d'avoir, à une position donnée du génome, un choix de 2 lettres ou "allèles". Dans le cas de la SEP, plusieurs de ces SNPs auraient un des deux allèles plus présent dans la population de patients que dans la population d'individus sains. On qualifie ainsi ces SNPs des facteurs génétiques associés à la prédisposition à la maladie. Chaque facteur pris individuellement ne confère qu'un très faible risque de développer la maladie. En revanche, l'interaction entre plusieurs de ces facteurs prédispose génétiquement à la maladie.

C’est une maladie dys-immune (à dérèglement immunitaire) dans laquelle plusieurs

anomalies génétiques sont impliquées. Cependant, la prédisposition génétique ne suffit pas, à elle seule, à déclencher une sclérose en plaques. Il semble que des facteurs environnementaux soient nécessaires, en interaction avec les caractéristiques génétiques, pour que la maladie survienne.

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