Facteurs génétiques acquis

La plupart des cas de cancer de l’estomac sont sporadiques et ont lieu à la suite d’une interaction complexe entre des facteurs génétiques et des facteurs de risque

24 | P a g e environnementaux. Des anomalies génétiques acquises peuvent être le résultat d’une insuffisance chromosomique, instabilité des microsatellites, des changements dans le paysage épigénétique ou le profil microARN (miRNA) qui affectent profondément l’expression des gènes en aval, mutations génétiques somatiques ou polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans les gènes candidats clés (Figure 7). Tous ces mécanismes peuvent conduire à des voies de signalisation dérégulées, les interactions modifiées entre l’hôte et l’environnement (par exemple dans la réponse aux agents pathogènes intraluminaux ou des composants alimentaires), l’interruption du cycle cellulaire, la prolifération de la croissance ou les caractéristiques de la mort des cellules qui favorisent le développement de cancer. Ces aberrations moléculaires ne se produisent pas dans l’isolement et une tumeur individuelle pourrait présenter de nombreux changements simultanés dans son profil moléculaire par rapport à celle d’une cellule non maligne, conduisant à l’investigation intra-patient et l’hétérogénéité entre patients (McLean & El-Omar, 2014).

II.2.1. L’instabilité chromosomique

L’instabilité chromosomique a longtemps été reconnue comme une caractéristique de la malignité, et peut se produire tôt ou tard comme un événement dans la progression de la maladie. L’instabilité chromosomique est un processus dynamique et les changements causés peuvent être transitoires. L’instabilité peut se produire en un changement dans le contenu de l’ADN avec perte ou gain de chromosomes entiers conduisant à l’altération du nombre de copies d’ADN (aneuploïdie). Alternativement, l’instabilité pourrait seulement impliquer une partie d’un chromosome, ce qui pourrait conduire à la perte ou le gain de fonction des familles de gènes importants, telle que des oncogènes, des gènes suppresseurs de tumeurs ou des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN ou des points de contrôle de cycle cellulaire, et peut être une conséquence de la translocation, l’amplification, la suppression ou la perte allélique (perte d’hétérozygotie). Des aberrations chromosomiques sont nombreuses dans le cancer gastrique. Ces changements ont été associés au type histologique, par exemple le cancer gastrique de type intestinal est associé à des gains en nombre de copies au 8q, 17q et 20q, alors que le cancer gastrique diffus est associé au nombre de copies acquis au 12q et 13q. Analogues modèles uniques de perte de matériel chromosomique dans chaque type histologique, avec des motifs particuliers de l’instabilité chromosomique, sont liés à la survie du patient et d’autres paramètres clinicopathologiques. L’instabilité génomique diffère aussi selon la situation

25 | P a g e géographique, mettant en évidence l’importance des interactions gènes-environnement dans la pathogenèse de la maladie (McLean & El-Omar, 2014).

La création de gènes de fusion via des translocations est commune dans les cancers hématologiques, mais moins dans les tumeurs solides. Dans le cancer gastrique, Tao et coll. (2011) ont identifié une mutation de point de rupture dans SLC1A2 qui a provoqué une inversion chromosomique et a abouti à des niveaux détectables d’une protéine de fusion SLC1A2-CD44. Cette protéine de fusion, physiologiquement a modifié les propriétés de la croissance des cellules, probablement en provoquant des anomalies dans les voies métaboliques. De même, une nouvelle protéine de fusion impliquant le gène ROS1 (qui code pour un récepteur transmembranaire tyrosine kinase) a été identifiée dans le cancer gastrique ; cette protéine de fusion est la conséquence d’un réarrangement génétique et se produit à une faible fréquence. Notamment, les réarrangements génétiques qui conduisent à une expression constitutive de ROS1 au sein de protéine de fusion convenir de potentiel de transformation. L’identification de ce réarrangement génétique particulier est important étant donné qu’une option thérapeutique potentielle est disponible pour ce groupe de patients, sous forme de petites molécules inhibitrices de kinases peuvent être utilisées. Ces études mettent en évidence un nouveau mécanisme d’instabilité chromosomique dans le cancer gastrique et ont découvert une nouvelle cible thérapeutique potentielle, mais il convient de noter que ces fusions se produisent à une fréquence basse (<1 % des patients) (McLean & El-Omar, 2014).

La littérature sur les aberrations chromosomiques, telles que l’amplification, la suppression où la perte d’hétérozygotie dans le cancer gastrique est vaste et implique une multitude de gènes. La perte d’hétérozygotie affecte de nombreux sites chromosomiques dans le cancer gastrique, avec 18 loci sur 17 chromosomes impliqués. Le degré de perte d’hétérozygotie (haute ou basse) semble être important dans la progression de la maladie et les gènes les plus courants impliqués sont APC (Adenomatous polyposis coli), TP53 et NME1 (Nucleoside diphosphate kinase A), qui se produisent à une fréquence de plus de 30 %. L’amplification du gène HER2 (également connue sous le nom de tyrosine-protéine kinase de récepteur erbB-2) est un exemple d’une autre aberration chromosomique dans le cancer gastrique. Cette amplification conduit à la surexpression de la protéine HER2 dans un sous-ensemble de patients atteints d’un cancer gastrique (fréquence d’environ 20 %). Des récepteurs pour des protéines de la famille HER appartiennent à la famille de la tyrosine kinase, avec la signalisation produisent par l’intermédiaire de voies de MAPK ; des mutations activatrices

26 | P a g e confèrent des caractéristiques favorables à la transformation cellulaire en cellules cancéreuses. Malgré de nombreuses études au cours de la décennie précédente, il est encore difficile de savoir comment la surexpression de HER2 affecte le pronostic. Les patients qui sont positifs pour la surexpression de HER2 pourraient bénéficier d’un traitement avec des anticorps monoclonaux qui bloquent le récepteur de la protéine, qui est un exemple de succès de profilage moléculaire traductionnelle dans cette malignité (McLean & El-Omar, 2014).

L’anticorps monoclonal humanisé vers HER2 (trastuzumab) a été approuvé par la FDA depuis plusieurs années pour le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique métastatique qui surexprime le HER2. Cependant, cette stratégie de traitement ne convient que pour une minorité de patients, car les avantages sont assez courts avant que la maladie progresse à nouveau et la résistance peut se développer (McLean & El-Omar, 2014). II.2.2. L’instabilité des microsatellites

En plus d’exercer un rôle central dans le développement d’un phénotype clinique HNPCC, l’instabilité des microsatellites se trouve également à hauteur de 50 % des cancers gastriques sporadiques, et est en grande partie causée par des changements épigénétiques des gènes de réparation des mésappariements, en particulier MSH1. Le changement épigénétique le plus commun dans ce cadre est l’hyperméthylation de la région du promoteur, ce qui nuit à la réparation et les résultats de l’ADN non concordants dans plusieurs mutations au sein de répétitions nucléotidiques simples. Ces mutations affectent les niveaux de nombreux gènes en aval d’expression et exercent des conséquences fonctionnelles profondes sur un certain nombre de fonctions cellulaires, telles que le cycle cellulaire, la signalisation cellulaire et la suppression des tumeurs. Les tumeurs gastriques peuvent être classées en ceux ayant des niveaux élevés ou faibles de l’instabilité des microsatellites ou ceux qui sont stables, en fonction de la fréquence des mutations au sein des marqueurs des microsatellites. Que ce soit le statut d’instabilité de microsatellite qui affecte les paramètres clinicopathologiques et le pronostic qui a été discuté. Le consensus à partir de plusieurs populations est que les cancers gastriques avec des niveaux élevés d’instabilité des microsatellites sont plus susceptibles de présenter un emplacement antral, sous-type intestinal et une meilleure survie que les tumeurs avec stables ou à faible instabilité des microsatellites. L’association entre l’instabilité microsatellite élevée et l’amélioration de la survie a été confirmée dans une méta-analyse comprenant plus de 20 études et plus de 5 000 patients (OR 0,72 (IC à 95 % 0,59 à 0,88, P = 0,001) (McLean & El-Omar, 2014).

27 | P a g e II.2.3. SNPs dans les gènes candidats

Les SNPs se produisent naturellement par des variations génétiques qui surviennent avec une fréquence variable au sein de différentes populations ethniques. Des SNPs particuliers peuvent modifier le profil d’expression génique et affecter la fonction des gènes, ce qui conduit à un risque accru de sensibilité à une gamme des maladies, dont le cancer. Il existe de nombreux exemples de gènes polymorphes qui augmentent la susceptibilité au cancer de l’estomac. Cette relation a été initialement étudiée sur des gènes candidats choisis d’une manière a conduit une hypothèse basée sur la physiopathologie de la maladie. Maintenant, avec l’avènement des technologies nouvelles, les études d’association pangénomiques (GWAS, genome-wide association studies) et l’analyse génétique à haut débit, l’information est disponible sur plusieurs SNPs non identifiés auparavant dans un grand nombre de gènes. La fréquence de certains polymorphismes génétiques, ainsi que des polymorphismes qui sont les plus courants, varie en fonction de l’appartenance ethnique, et en collaboration avec l’exposition aux facteurs de risque environnementaux qui peuvent favoriser le développement d’une maladie maligne (McLean & El-Omar, 2014).