Les facteurs de croissance :

1. Erythropoïétine :

L’érythropoïétine (EPO) est une glycoprotéine synthétisée principalement par les cellules rénales péritubulaires, mais également par des cellules hépatiques chez l’adulte. Sa production est stimulée par l’hypoxie tissulaire via un facteur de transcription hétéro dimérique induit par l’hypoxie appelé Hypoxia Inductible Factor (HIF).[60]

1.1. Structure de l’érythropoïétine :

Sa structure a été déterminée en 1985 et la production d’érythropoïétines-médicaments a pu être réalisée quelques années plus tard par des méthodes biotechnologiques notamment la technique recombinant à partir de cellules animales (ovaires de hamster chinois).

L’érythropoïétine est synthétisée sous la forme d'un polypeptide de 193 acides aminés dont les 27 premiers forment un peptide signal. Ce peptide signal très hydrophobe est excisé au moment de l’excrétion. La protéine circulante ne comporte que 165 acides amines car l’arginine en position carboxy terminale est, elle aussi, éliminée rapidement après la mise en circulation de l’hormone. [61]

Figure 17: structure primaire de l’EPO humaine

Les EPO sont des facteurs de croissance hématopoïétiques, et plus particulièrement des agents stimulant l’érythropoïèse (ASE), mécanisme conduisant à la formation des globules rouges à partir de la moelle osseuse. Ainsi, le rôle de l’EPO est :

56

 proérythroblastes.

 Augmenter la vitesse de synthèse de l’hémoglobine dans les érythroblastes

 Accélérer la sortie de la moelle osseuse des réticulocytes vers le sang.

Figure 18: action de l’EPO

1.2. Etapes de production de l’érythropoïétine recombinante :

 Préparation des cellules ovaires de hamsters chinois CHO recombinantes  Fermentation

 Production de l’hormone  Purification

Figure 19: fabrication de l’EPO[62]

Quatre érythropoïétines humaines recombinantes (rHu-EPO) sont commercialisées en France:  L’époétine alpha (Eprex®)

 L’époétine bêta (Néorécormon®).

Deux formes à libération prolongée, la darbépoétine alpha (Aranesp®) et une forme pégylée, la méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta (Mircéra®). Les brevets des époétines alpha et bêta sont récemment arrivés à terme. Ainsi, deux biosimilaires de l’époétine alpha sont actuellement disponibles : Binocrit® (époétine alpha) et Rétacrit ® (époétine zêta).

58

1.3. Principales indications :

 Insuffisance rénale chronique chez les patients dialysés/non dialysés.  Chimiothérapies.

 Prévention de l’anémie du nouveau-né prématuré.

1.4. : Principaux effets indésirables :

Outre les rashs cutanés et les symptômes grippaux non spécifiques, les effets indésirables des EPOs sont dominés par le risque hypertensif. Les époétines ont été impliquées dans le décès de cyclistes professionnels par complications thrombo-emboliques liées à des hématocrites très élevés dans un contexte de déshydratation à l’effort entraînant une augmentation de la viscosité sanguine obligeant le cœur à un plus grand travail. Récemment, des cas d’érythroblastopénie grave ont été recensés chez des patients insuffisants rénaux chroniques traités par une époétine, avec un plus grand nombre sous époétine alpha.

2. Le granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF):

Le G-CSF, ou facteur de croissance granulocytaire, est une glycoprotéine de 174 acides aminés libérée par les macrophages, les cellules endothéliales et les fibroblastes en réponse à divers stimuli. Il permet de stimuler la différenciation, la prolifération et la maturation des cellules la lignée granulocytaire permettant, en particulier, la formation de polynucléaires neutrophiles à partir des cellules progénitrices.

Le G-CSF est connu pour stimuler la production des neutrophiles et activer leurs fonctions antimicrobiennes in vitro et in vivo. Ainsi, la production d’anions superoxydes est facilitée, de même que la migration, la phagocytose et la cytotoxicité dépendante des anticorps. En outre, la survie des neutrophiles est augmentée par retard du passage en apoptose.[64]

Le filgrastim, r-metHuG-CSF, est un facteur recombinant humain stimulant des colonies de granulocytes qui permet d’entraîner une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes dans les 24 heures suivant son administration parentérale. Aux posologies recommandées, l’augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose dépendante. Après arrêt du traitement, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50 % en 1 à 2 jours et se normalise dans un délai de 1 à 7 jours.

Le pegfilgrastim, produit par la technique de l’ADN recombinant à partir d’une souche d’Escherichia coli, est une forme conjuguée covalente de G-CSF humain recombinant (r-metHuG-CSF) attaché à une molécule de polyéthylène-glycol (PEG) de 20 kDa.

Le lenograstim ou rHuG-CSF, produit par la technique de l’ADN recombinant sur des cellules d’ovaire de hamster chinois, est également capable de stimuler les progéniteurs des polynucléaires neutrophiles. Ainsi, il entraîne une augmentation notable du nombre des polynucléaires neutrophiles du sang périphérique dans les 24 heures suivant son administration. Cette élévation des polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante entre 1 et 10 μg/kg/jour.

60

Le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF), le filgrastim, est l'un des facteurs de croissance hématopoïétiques utilisés dans la gestion de la neutropénie. Son avantage sur les autres facteurs de croissance hématopoïétiques est sa capacité à franchir la barrière hémato-encéphalique. Récemment, il a présenté des potentialités neurotrophes, antioxydantes , anti-apoptotiques , immunomodulatrices et neuroprotectrices. En outre, il a amélioré l'issue de nombreux troubles neurologiques tels que l'ischémie cérébrale , les lésions de la moelle épinière et la maladie d'Alzheimer[65]

2.1. Indications :

 Réduction de la durée des neutropénies et de l’incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l’exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques).

 Réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.

 Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

 Administration à long terme chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénies sévères congénitale (taux de polynucléaires neutrophiles ≤ 0,5 x 109 /L et des antécédents d’infections sévères ou récurrentes).

 Traitement des neutropénies persistantes (taux de polynucléaires neutrophiles ≤ 1 × 109/L) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé.

2.2. Principaux effets indésirables :

 Manifestations gastro-intestinales : nausées, vomissements. Manifestations hépatiques et métaboliques : élévation des Gamma GT, des phosphatases alcalines, de lactate déshydrogénase et de l’uricémie.

 Effets généraux : fatigue, faiblesse généralisée et céphalées.

 Manifestations ostéo-articulaires : douleurs thoraciques et osseuses.

 Manifestations respiratoires : toux, maux de gorge et infiltrations pulmonaires.  Manifestations dermatologiques : alopécie, rash cutané et vascularites cutanées.  Effets rénaux : dysuries.[66]