Facteurs biologiques :

ADN de l’EBV circulante dans le sérum : semble être le facteur biologique pronostic le plus fort. Un taux élevé avant traitement est un facteur de mauvais pronostic. D’autre part un taux détectable après traitement indique la probabilité élevée de rechute. Une ré ascension du taux d’ADN peut précéder la rechute de 6 mois.(33)

Le taux sérique de l’enzyme lactico- deshydrogénase (LDH) a aussi fait l’objet d’étude comme facteur pronostique par plusieurs auteurs (33). Ces facteurs biologiques n’ont pas été recherchés chez nos malades.

Au total la classification TNM reste le facteur pronostique du carcinome du cavum le plus important et le plus décrit dans les différentes séries faites dans les pays d’endémie.

F- Traitement :

Le traitement des cancers du nasopharynx repose essentiellement sur la radiothérapie, en raison de leur grande radio sensibilité, en particulier l’UCNT, ce qui permet un taux de contrôle locorégional satisfaisant. Ces tumeurs sont également chimio-sensibles et ceci constitue la base logique de travaux visant à associer ces deux modalités thérapeutiques [78 ; 79]. La chronologie d’administration de la chimiothérapie (néoadjuvante, concomitante ou adjuvante) est un sujet de controverses [80 ; 79].

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2- Moyens :

a- Radiothérapie :

Le but de la radiothérapie est la stérilisation (destruction – éradication) des cellules cancéreuses, tout en épargnant le mieux possible les organes ou tissus sains avoisinants.

Pour ce faire, la radiothérapie utilise des rayonnements ionisants. En pratique, elle utilise essentiellement des photons et des électrons, dont les capacités de pénétration dans les tissus sont différentes. Les protons, encore peu utilisés, trouvent actuellement des indications de plus en plus précises. Enfin d’autres ions, comme les ions carbone, présentent un intérêt potentiel et sont actuellement en cours d’évaluation.

Toutes ces particules ont en commun la capacité d’entraîner des ionisations, essentiellement en arrachant des électrons aux atomes et aux molécules qu’elles traversent.

La radiothérapie c’est l’utilisation de rayonnements ionisants à des fins thérapeutiques

La dose en radiothérapie est exprimée en Gray (Gy), unité de dose absorbée : une dose de 1 Gy correspond à une énergie de 1 Joule absorbée dans une masse de 1 kg. En radiothérapie, les doses délivrées vont de quelques Gy à quelques dizaines de Gy.

 Mécanismes d’action :

Les rayonnements ionisants altèrent les cellules essentiellement au niveau de leur ADN, c’est-à-dire de la carte d’identité des cellules. Quand l’ADN est lésé (cassure du brin d’ADN) , les cellules ne peuvent plus se multiplier et finissent par mourir. Cette destruction n’est pas immédiate, elle se produit quand les cellules sont amenées à se diviser.

Vu la radiosensibilité, la situation anatomique du cavum et l’atteinte ganglionnaire fréquente rétro pharyngée, la radiothérapie constitue le pilier du traitement dans cette localisation. Le taux de contrôle local immédiat dépasse 70% dans la plupart des séries [81].

a-1- radiothérapie externe :

La radiothérapie 2D a permis de contrôler les T1 et T2 dans environ 75 à 90% des cas, mais ce taux passe à 50-75% pour les T3 et T4. Chez ces derniers, le taux de contrôle local est passé de 58 à 79% avec la radiothérapie conformationnelle. Mais vu la proximité des volumes cibles aux organes à risque, cette irradiation est souvent responsable de séquelles invalidante parfois graves.

Les volumes cibles du cavum sont généralement complexe (concave), entour la moelle épinière et sont à proximité de multiples organes à risque (tronc cérébral, moelle cervicale, chiasma optique, mandibule, parotides …). Cette distribution spatiale des structures rend la radiothérapie des cancers du nasopharynx un vrai défi.

D’ou l’intérêt de l’utilisation de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (IMRT) classique ou rotationnelle (VMAT) pour irradier ce type de cancer, en permettant la possibilité de délivrer la dose optimale sur le volume cible, voire de réaliser une escalade de dose, tout en épargnant les organes à risques. Les avantages de cette technique en terme de couverture du volume cible, de contrôle local (92 à 100%), et d’amélioration de la qualité de

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L’Arc thérapie volumétrique modulée (VMAT) est une nouvelle technique de l’IMRT introduite par Karl Otto en 2008, consiste à une délivrance de la dose en continu sur un arc entier de 360 degrés à la différence de la RCMI classique qui utilise plusieurs séries de faisceaux fixes . Elle s’individualise par plusieurs paramètres de modulation de l’intensité du faisceau (déplacement à vitesse variable des lames, un déplacement à vitesse variable de la source et une variation du débit de dose). Sa mise en œuvre fait appel: Aux outils de la radiothérapie conformationnelle 3D, à un logiciel de planification inverse (optimisation de la fluence des faisceaux à partir des contraintes prescrites), à la radiothérapie guidée par l’image (IGRT) et à un contrôle de qualité́ renforcé. Cette technique permet de délivrer l irradiation en moins d unité moniteurs et en moins de temps total de traitement que l’IMRT classique

- Préparation du patient : est indispensable et nécessite l’arrêt de

l’intoxication alcoolo-tabagique , la mise en état de l’état bucco-dentaire et la Prescription de solution alcaline et antiseptique pour bain de bouche

- Position/contention : malade en décubitus dorsal, bras allongés le long

du corps, épaules dégagées avec contention par masque 5 points « tète et épaules »

Vue latérale d’un malade en position de traitement avec moyen de contention (masque 5 points)

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Vue de face d’un malade en position de traitement avec moyen de contention (masque 5 points) - Acquisition des données anatomiques :

Après alignement du patient à l’aide des 3 lasers muraux et mise en place du masque, on réalisation des coupes scanner toutes les 2,5 à 3 mm avec injection du produit de contraste du vertex jusqu'à la bifurcation trachéale. Une fusion de la TDM et l’IRM est recommandé

- Volumes cibles :

o VOLUME CIBLE TUMORAL

La très grande majorité des auteurs rapportent des séries de cancers du nasopharynx localement évolués.

 Volume tumoral macroscopique

Le volume tumoral macroscopique (GTV) est communément défini comme la masse tumorale objectivable par l’examen clinique, endoscopique et les moyens d’imagerie disponibles (TDM/IRM). Notons que l’équipe du Queen Mary Hospital, à Hong Kong, inclut systématiquement la totalité du nasopharynx, y compris dans les formes localisés de stades T1-T2, dans un volume défini comme « GTV » (58).

 Volume cible anatomoclinique tumoral

- CTV T haut risque : correspond au GTV tumoral avec une marge de 3 à 5 mm, elle peut être réduite à 1 mm à proximité d’un organe critique. - CTV T risque intermédiaire : Le volume cible anatomoclinique (CTV)

doit couvrir les voies d’extension précédemment décrites, il inclue : • En haut : au moins la moitié inférieure du sinus sphénoïdal et l’étage moyen de la base du crâne (qui comprend les trous rond, ovale, épineux et lacerum) (58,59,60,61,62,63,64,65). Certains auteurs incluent la fossette du ganglion de Gasser (63) ou le sinus caverneux (66)

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• Latéralement : le volume cible anatomoclinique doit couvrir les espaces parapharyngés, pour plusieurs auteurs, les espaces carotidiens (59,63). L’inclusion des muscles ptérygoïdiens médiaux (58,60), ou médiaux et latéraux (59) est systématique pour plusieurs auteurs.

• En avant : le volume cible anatomoclinique inclut la partie postérieure des fosses nasales et pour la plupart des auteurs, le tiers postérieur des sinus maxillaires (59,58,60,61,62,63,64,65). Il doit aussi inclure les fosses ptérygo maxillaires, (59,66,58,60,61,62,65)

• En arrière : le clivus est inclus dans sa moitié antérieure ou en totalité si envahi par la majorité des auteurs, les espaces pré-vertébraux sont aussi systématiquement inclus. (59,66,58,60,61,62,65)

 Volume cible prévisionnel (PTV T) :

CTV T avec une marge de 3 à 5mm. Cette marge peut être réduite à 1mm à proximité des organes critiques.

o LE VOLUME CIBLE GANGLIONNAIRE

 Volume cible macroscopique (GTV N)  Volume cible anatomoclinique (CTV N)

- CTV N haut risque : GTV N + marge de 5 mm est suffisante. Si

bulky ou ADP ≥ 3m, il est recommandé d’élargir la marge à 10 mm et inclure les muscles ou la glande parotide au moins en regard du GTV N.

- CTV N risque intermédiaire : Niveaux ganglionnaires atteints plus

ou moins niveaux adjacents.

- CTV N bas risque : Etant données la topographie médiane du

nasopharynx ainsi que la richesse du drainage lymphatique, il convient d’inclure systématiquement les aires jugulo-carotidiennes II, III, et IV, les aires spinales V et rétropharyngées des deux côtés dans le volume prophylactique (tableau ci-dessous,84,83).

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 Volume cible prévisionnel (PTV N) : CTV plus une marge de 5mm

A proposed lymph node coverage scheme according to the nodal status in the treatment of NPC using intensitymodulated radiation therapy (IMRT) (Nasopharyngeal cancer, 2015)

o ORGANES A RISQUE ET CONTRAINTES DE DOSES

 Moelle épinière : dose maximale (max) 46 Gy

 Tronc cérébral : dose maximale 54 Gy et moins de 1% du volume peut recevoir 60 Gy

 Chiasma et nerfs optiques : dose max 54 Gy

 OEil : dose moyenne <35 Gy

 Parotide controlatérale : dose moyenne 26 Gy, V30 Gy < 50%

 Parotide homolatérale : dose la plus basse possible

 Mandibule : 70 Gy

 Articulation temporo-mandibulaire : 65 Gy

 Cochlée : V55 Gy <5%

 Plexus brachial : dose moyenne 56 Gy, dose max : 66 Gy

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Image 19 (67) : Axial (left) and sagittal (right) view of the consensus delineations of the parotid glands (1), pharyngeal constrictor muscles (2), carotid arteries (3), spinal cord (4),

mandible (5), extended oral cavity (6), buccal mucosa (7), lips (8), brain (9), chiasm (10), pituitary gland (11), brainstem (12), supraglottic larynx (13), glottic area (14),

cricopharyngeal inlet (15), cervical esophagus (16) and thyroid (17).

- Prescription de la dose : les deux protocoles les plus utilisés par différents centres de radiothérapie dans le monde

• Traitement en Boost Simultané intégré(SIB)

 PTV 70 : 70 Gy en 35 séances de 2 Gy

 PTV HR: 63 Gy en 35 séances de 1,8 Gy

 PTV FR: 56 Gy en 35 séances de 1,6 Gy

• Traitement en Boost Simultané intégré modérément accéléré * PTV 70 : 69,96 Gy en 33 séances de 2,12 Gy

 PTV HR: 59,4 Gy en 33 séances de 1,8 Gy

Dans notre etude, le protocole le plus souvent utilise était le boost simultané intégré modérément accéléré

- Dosimétrie et validation du plan de traitement :

 Insérer 1 nouveau plan

 Nommer le plan : VMAT 70G, VMAT Cavum, RA 70…

 Indiquer le volume cible à traiter (les différents PTV) et les organes sains à épargner

 Indiquer la machine et Choisir l’energie et le debit de dose

 Indiquer la dose, le fractionnement, la normalisation

 Géométrie du plan : nombre d’arcs, orientation des arcs, rotation collimateur…

 Taille et la rotation du collimateur (30° à 45°) : ajuster les mâchoires au PTV le plus grand puis sélectionner l’optimisation VMAT

 Définir des objectifs dose-Volume pour les PTVs et volumes d’optimisation

 Une fois l’optimisation terminée et le plan de traitement est près, il doit être validé par le médecin radiothérapeute et le physicien médical par l’intermédiaire de l’histogramme doses volumes.

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Image 20 : Exemple de dosimétrie pour un UCNT du nasopharynx par une technique de

RCMI en arcthérapie dynamique (HMI med V rabat).

- Complications : (85) • Aigue :

Quasi constantes, elles apparaissent durant le traitement et disparaissent plusieurs semaines après. Elles sont aggravées par la chimiothérapie concomitante.

Radiomucite oropharyngée, hypopharyngée et laryngée. Elle est responsable de la dysphagie douleureuse avec perte de poids, parfois d’aphagie imposant la mise en place d’une sonde nasogastrique ou d’une gastrostomie et la prescription d’antalgique palier III , Dysgeusie avec anorexie aggravant la perte de poids et Radiodermite de grades I à III.

• Tardives :

Elles sont irréversibles. En radiothérapie 2D, l’importante taille des champs et les doses élevées nécessaires pour le traitement du nasopharynx étaient responsable d’un taux de complication de 31 à 66% dont 5 à 15% sévères.

L’utilisation de techniques modernes telles que la radiothérapie 3D et plus encore l’IMRT ont permis une nette diminution de ces complications.

 Xérostomie : c’est la séquelle la plus fréquente, plus de 80% des patients traités en radiothérapie conventionnelle s’en plaignent.

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 Les problèmes dentaires accompagnent l’hyposialie. Le port de gouttières fluorées et une bonne hygiène dentaire durant, pendant et après l’irradiation réduit ces problèmes.

 Otite chronique et hypoacousie difficile à récupérer si elle existait avant le traitement.

 Trismus : du à la fibrose du muscle ptérygoide et de l’articulation temporo- mandibulaire. Le traitement peut nécessiter une geste chirurgical.

 Sclérose sous- cutanée du cou : actuellement rare avec les photons 4- 6 Mev (par rapport au cobalt).

 Dysfonctionnement des nerfs crâniens IX à XII suite à la fibrose des tissus sur leur trajet.

 Diminution de l’acuité visuelle : possible lorsque la tumeur est proche de l’orbite, du chiasma ou des nerfs optiques.

 Hypopituitarisme et hypothyroïdie surviennent dans 1 à 6% des cas.

Dans notre étude, La toxicité aigüe de la radiothérapie a été représentée essentiellement par la radiodermite, la radiomucite, la dysphagie retrouvés pratiquement chez tous les malades, une hyposialie et une agueusie qui eux étaient inconstants.

Tableau 6 : comparaison des complications de la radiothérapie

Séries Complications

Notre étude Rabat(87) INCSG(24)

Mouelle Sonne(90) Pourcentage (%) Mucite 100 100 100 100 hyposialie 21,8 57 100 100 hypoacousie 14,6 4.4 0 12 Fibrose cervicale 12,9 3 4 12 radiodermite N.R 0.7 8 100 Trismus 6,9 3 0 22 Total 101 137 26 32 N.R : Non Rapporté a-2- curiethérapie :

La curiethérapie endocavitaire peut faire appel à un applicateur adapté connecté à un projecteur de source de haut débit d’iridium 192, cobalt60, cesium137,

Elle a été proposée en situation de rattrapage de rechute localisée sans envahissement de la base du crane après radiothérapie externe. Certaineséquipes l’utilisent aussi comme moyen de surimpression après radiothérapie externe,

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2ème étape : étude dosimétrique :

La préscription de dose : à un point anatomique au niveau du toit du cavum au plan central généralement à 10mm de la surface de la muqueuse. Généralement on prend des marges de 2 cm de la tumeur, la longueur à traiter dépend de l’extension de la tumeur.

La dose par fraction est en général de 3gy deux à trois fois par jour à 6h d’intervalle.

Une autre technique consiste à implanter des grains d’or radioactifs (198 Au) per nasofibroscopie.

b- chimiothérapie (68,69) :

La radiothérapie est le pilier du traitement de l’UCNT, elle permet d’atteindre une survie globale à 5 ans de 85% pour les stades I et II, mais cette survie passe à 66% pour les stades III et IV non métastatiques. Ce résultat médiocre est du à l’apparition de métastases à distance chez 30% des patients, dont la survie ne dépasse pas 12 à 18 mois (LEE 2005 et MA 2008). L’UCNT semble être une tumeur chimio sensible. Une méta-analyse de 8 essais randomisées comparant l’association radiothérapie et chimiothérapie à la radiothérapie seule, à propos de 1753 patients souffrant de l’UCNT localement évolué non métastatiques conclue que la chimiothérapie apporte un petit bénéfice qui reste significatif sur la survie globale et la survie sans événement (Baujat 2006) (68,69)

Trois stratégies thérapeutiques ont été étudiées : chimiothérapie d’induction, concomitante et adjuvante