1.6.1 Synthèse de O-glycosylflavonols
Les synthèses de O-glycosylflavonoïdes sont généralement des hémisynthèses s’effectuant à partir d’aglycones de flavonoïdes naturels. Les stratégies mises en jeu reposent ensuite sur des protections et des déprotections régiosélectives permettant la glycosylation sélective d’une fonction hydroxyle.
L’équipe de Rolando développa une méthodologie permettant d’obtenir différentes quercétines O-glycosylés dont notamment la quercétine glucoside et la quercétine 7-O-glucuronide (Schéma 24) [58]. La fonction catéchol est tout d’abord protégée en utilisant le dichlorodiphenylméthane [59]. Ensuite, en se basant sur la différence de réactivité des fonctions hydroxyles restantes (3>>7>>5), la fonction 3-OH est tout d’abord protégée par un benzyle, puis la O-glycosylation est réalisée régiosélectivement en position 7. Cette dernière s’effectue en condition de transfert de phase en employant le bromure de
3,4,6-tetra-O-acétyl-α-D-glucopyranosyl comme donneur de glucoside et le
tris[2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]amine (TDA) comme agent de transfert de phase. La fonction 5-OH est ensuite benzylée et le sucre désacétylé. A partir de là, la déprotection par hydrogénolyse permet d’obtenir la quercétine 7-O-glucoside. Sinon, en réalisant tout d’abord l’oxydation de l’alcool primaire du sucre puis en effectuant la déprotection, la quercétine 7-O-glucuronide est obtenue. Ainsi, la quercétine 7-O-glucoside est obtenue en 6 étapes avec un rendement global de 22% à partir de la quercétine. Nous avons calculé l’économie d’atomes de cette synthèse de plusieurs étapes, comme dans le Schéma 23 et l’Équation 9. Ainsi, avec 5 étapes de protections et/ou déprotections, sans compter la synthèse du donneur de sucre, l’économie d’atomes est seulement de 27%. La quercétine 7-O-glucuronide est obtenue en 7 étapes avec un rendement de 18% et une économie d’atomes de 25%.
Schéma 23 Synthèse totale du produit H impliquant une série de réactions.
= 12 2
13 3+ 14 4+ 15 5+ 16 6
46
Schéma 24 Synthèse de la quercétine 7-O-glucoside et de la quercétine 7-O-glucuronide.
1.6.2 Synthèse de C-glycosylflavones
Les premières synthèses de C-glycosylflavones furent principalement réalisées par des réactions de type Frieldel et Crafts ou par des glycosylations de Knoenigs-Knorr. Cependant, de faibles rendements furent obtenus à cause de l’encombrement stérique. Plus récemment, d’autres méthodes ont été proposées.
L’équipe de Sato développa deux méthodologies permettant la synthèse de flavonoïdes C-glycosylés. La première consiste en une C-glycosylation par un sucre protégé
47 activé de la 2’,4’,6’-trihydroxyacétophénone protégée via une transposition O-C du sucre. La seconde est une mono- ou di-C-glycosylation directe par un sucre libre de la 2’,4’,6’-trihydroxyacétophénone non protégée en solution aqueuse. Dans les deux cas, le motif flavonoïde est construit à partir de ces composés glycosylés.
En utilisant la première méthode, l’équipe de Sato réalisa la synthèse de l’isoorientine (ou lutéoline 6-C-glucoside) (Schéma 25) [60]. Par une série de protection-déprotection, la 2’,4’,6’-trihydroxyacétophénone est obtenue partiellement protégée afin de réaliser une C-glycosylation via une transposition O-C avec le fluorure de 2,3,4,6-tétra-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl. Après protection de la fonction 6’-OH et déprotection de la
fonction 2’-OH, la réaction d’aldolisation du C-glucoside avec le
3,4-dibenzyloxybenzaldéhyde permet d’obtenir la chalcone. Celle-ci est ensuite engagée dans une cyclisation oxydante en utilisant une quantité catalytique d’iode pour obtenir la flavone qui aura été partiellement déprotégée au cours de cette réaction. Finalement, tous les groupements protecteurs sont enlevés par hydrogénolyse. Ainsi, l’isoorientine a été obtenue à partir de la 2’,4’,6’-trihydroxyacétophénone en 10 étapes avec un rendement global de 14%. En ne tenant pas compte de la synthèse du donneur de sucre, 7 étapes sur 10 sont des protections ou des déprotections. En appliquant comme précédemment la stratégie de calcul présentée dans le Schéma 23 et l’Équation 9, l’économie d’atomes de cette synthèse n’est que de 21%.
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Schéma 25 Synthèse de l’isoorientine.
Pour la synthèse de l’apigénine 6,8-C-diglucoside, l’équipe de Sato chercha tout d’abord à réaliser la C-glycosylation directe de la (±)-naringénine avec le D-glucose pour ensuite réaliser la cyclisation oxydante (Schéma 26) [61]. Cependant, après glycosylation et protection de tous les hydroxyles par des acétates, le C-glycoside a été obtenu avec un faible rendement de 17%.
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Schéma 26 C-glycosylation directe de la (±)-naringénine.
Par conséquent, les chercheurs envisagèrent de réaliser la synthèse à partir de la 2’,4’,6’-trihydroxyacétophénone (Schéma 27). La C-glycosylation directe par le D-glucose de la 2’,4’,6’-trihydroxyacétophénone en solution aqueuse a permis d’obtenir le C-glycoside avec un rendement de 40% et une haute stéréosélectivité sans utiliser de groupements protecteurs [62]. Cependant, la deuxième étape consiste à protéger sélectivement les fonctions phénols par des benzyles pour pouvoir ensuite réaliser la réaction d’aldolisation avec le 4-benzyloxybenzaldéhyde en milieu basique. Après cyclisation en milieu acide et déprotection par hydrogénolyse, la (±)-naringénine 6,8-C-diglucoside est obtenu avec un rendement global de 21%, ce qui n’est pas beaucoup mieux que la C-glycosylation directe de la (±)-naringénine. Tous les hydroxyles de la (±)-naringénine 6,8-C-diglucoside sont ensuite acétylés pour pouvoir réaliser l’oxydation et obtenir la flavone. Cependant, pour pouvoir obtenir l’apigénine 6,8-C-diglucoside peracétylée avec un rendement de 73%, il a été nécessaire de réaliser deux oxydations au DDQ et deux acétylations. Enfin, après déprotection, l’apigénine 6,8-C-diglucoside a pu être obtenue avec un rendement global de 14% en 9 étapes dont 5 étapes de protection ou déprotection. Si la première étape de C-glycosylation est intéressante par sa haute stéréosélectivité, la non utilisation de groupements protecteurs et par sa bonne économie d’atomes (AE = 93%), elle a le désavantage de ne fonctionner qu’avec un rendement moyen de 40%. Enfin, son intérêt en est diminué lors de la suite de la synthèse avec l’utilisation de groupements protecteurs à la fois sur les sucres et sur les fonctions phénols. Au final, l’économie d’atomes de cette
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synthèse, calculée d’après le développement présenté précédemment, est seulement de