Compte tenu de la difficulté du diagnostic précoce se basant sur des critères cliniques seuls, la recherche dans ce domaine a l’espoir de pouvoir identifier des marqueurs biologiques qui pourraient être prédictifs d’une transition psychotique et éliminer des diagnostics différentiels. 6.1.1 Marqueurs génétiques
Les études GWAS ont permis de mettre en évidence 108 loci associés au risque de schizophrénie (38) mais ont une très faible valeur prédictive puisqu’un risque relatif inférieur à 1,2, n’expliquant pas l’héritabilité de la maladie (39).
6.1.1.1 Anomalies chromosomiques associées à la maladie
La délétion en 22q11 responsable du syndrome de DiGeorge, évolue elle, chez 30% des porteurs vers la schizophrénie (40). Ces patients peuvent donc être considérés comme des sujets à ultra haut risque de transition psychotique.
La translocation balancée t(1.11)(q42.1; q14.3) est associée à un risque 25 à 50 fois supérieur de développer une schizophrénie ou trouble bipolaire ou épisode dépressif majeur (41).
6.1.1.2 Epigénétique
Compte tenu de l’importance de l’hypothèse interaction entre gène et environnement dans le développement de la schizophrénie, la recherche de marqueurs épigénétiques parait pertinente pour rechercher des marqueurs prédictifs.
De premiers résultats montrent qu’au cours de la transition psychotique la méthylation de gènes impliqués dans les voies métaboliques, l’inflammation et le neurodéveloppement différeraient par rapport aux sujets sains (42).
6.1.2 Anomalies métaboliques inflammatoires
Certaines maladies métaboliques et inflammatoires peuvent s’exprimer par des symptômes psychiatriques secondaires aux atteintes neurologiques.
Il est donc important d’éliminer ces diagnostics différentiels devant l’apparition de symptômes pouvant faire évoquer un état mental à risque ou une entrée en schizophrénie, d’autant qu’il peut exister des traitements efficaces.
Notons les encéphalites à anticorps anti récepteurs NMDA, la maladie de Wilson, le déficit en ornithine transcarbamylase.
6.1.3 Marqueurs de stress
Le stress psychologique induit une dérégulation de l’axe hypotalamo-hypophysaire-surrénalien qui semble présente dès l’émergence de la schizophrénie lors du premier épisode psychotique (43).
Une méta-analyse en 2015 de Chaumette et al, retrouve une élévation du cortisol basal chez les sujets état mental à risque comparativement aux sujets contrôles sains (44). Cependant la valeur prédictive du taux de cortisol pour déterminer le risque de transition sur les UHR semble peu certaine compte tenu de nombreux facteurs confondants.
6.2 Imagerie cérébrale
Les études de ces dernières années retrouvent des anomalies cérébrales dans les états mentaux à risque :
- Structurales : diminution bilatérale des volumes de matière grise au niveau frontal (cortex cingulaire antérieur gauche et gyrus frontal moyen droit), des gyrus temporaux moyen et supérieur et au niveau de l’hippocampe droit chez les sujets à risque (toute évolution confondue) versus sujets contrôle sains (45).
- Fonctionnelles : les IRM fonctionnelles ont mis en évidence des anomalies dans l’activation de certaines zones cérébrales qui seraient présentes chez les sujets à risque jusqu’au premier épisode psychotique (versus sujets contrôles sains) avec une évolution croissante de l’intensité ; au niveau du cortex préfrontal et cingulaire antérieur, les ganglions de la base, l’hippocampe et le cervelet (46).
- Biochimiques : anomalies corrélées directement aux atteintes structurales corticales (47) et fonctionnelles (48) des sujets à risque. On note une diminution du taux de Glutamate au niveau thalamique chez les sujets à risque versus contrôle sains (49). Et une élévation des niveaux de Dopamine synthétisée dans le striatum (50) avec des taux plus élevés chez ceux qui vont transiter (51).
Il est à noter que ces résultats, obtenus sur des petits échantillons, devront donc être confirmés par des études ultérieures.
Il n’a pas été démontré pour le moment de différence entre transiteurs et non transiteurs qui fait consensus, les études ayant montré des résultats disparates sur ce sujet et toujours sur un faible échantillon de patients.
Cependant, les études d’imagerie permettent progressivement de mieux connaître les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent le développement de la schizophrénie voire plus récemment même de prévoir potentiellement son apparition.
Mais dans la pratique, l’imagerie cérébrale dans la schizophrénie ne s’utilise pas actuellement à visée diagnostique que ce soit à la phase déclarée de la maladie ou lors de phase prodromique. L’imagerie représente donc une voie d’avenir qui pourrait aider au diagnostic précoce mais probablement toujours en association avec d’autres données notamment cliniques, neurocognitives ou d’électrophysiologie (52).
7. Troubles cognitifs
7.1 De la phase prémorbide
Les troubles cognitifs dans la phase prémorbide influencés par la génétique sont des marqueurs de vulnérabilité.
La littérature retrouve très précocement dans le développement une diminution des capacités cognitives dans l’enfance des patients schizophrènes (53) avec une diminution du Quotient Intellectuel (QI) dès l’âge de 7 ans (54) et un retard de langage (55) comparativement aux enfants du même âge qui ne développeront pas de schizophrénie.
Il est intéressant de souligner qu’il existe également une altération des fonctions cognitives chez les sujets à haut risque familial de psychose comparativement aux sujets sains mais moins marquée que chez les patients schizophrènes (56). Ce qui souligne bien la participation génétique qui sous tend ces troubles cognitifs.
7.2 Des UHR
Les études ont pu mettre en évidence un profil cognitif retrouvé chez les UHR mais également se sont attelées à identifier des troubles cognitifs spécifiques présents chez les UHR qui transiteront versus ceux qui ne transiteront pas afin d’en faire potentiellement des marqueurs prédictifs.
La littérature retrouve chez les UHR des déficits cognitifs moins intenses que ceux retrouvés lors du premier épisode ou au cours de la maladie établie et s’apparenteraient plus à ceux des sujets à haut risque familial avec notamment des troubles concernant la mémoire visuelle, verbale et visuo-spatiale, la vitesse de traitement de l’information, les capacités intellectuelles et attentionnelles et la cognition sociale (57).
Les résultats des études sont hétérogènes concernant la valeur prédictive de transition psychotique des troubles cognitifs chez les UHR. Il apparaît pourtant que les troubles cognitifs seraient plus importants chez les UHR qui transiteront (versus ceux qui ne transiteront pas) concernant la cognition chaude c'est-à-dire (émotionnelle) (58) et la cognition froide (ou rationnelle) (57).