d’inhibition génique
A. Evolution des thérapeutiques de la PR
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie qui provoque des douleurs inflammatoires des articulations, le plus souvent des mains, des poignets et des pieds. Elle évolue par poussées non prévisibles et entraîne des déformations aboutissant à la destruction irréversible de l'articulation et à l'invalidité. Pour ne pas en arriver là, il convient de diagnostiquer cette affection et de la traiter le plus tôt possible.
Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement permettant une rémission totale et systématique de la polyarthrite rhumatoïde, néanmoins la prise en charge de cette pathologie évolue de paire avec la compréhension de son établissement et donc des avancées scientifiques.
Le traitement de cette affection peut être envisagé sous 3 angles, indépendants ou concomitants :
! Calmer la douleur (traitement symptomatique): antalgiques, anti-inflammatoires, physiothérapie: ces mesures n'ont pas d'effet sur l'évolution de la polyarthrite.
! Limiter l'activité de la maladie (traitement de fond): aucun médicament ne guérit la maladie avec certitude, mais des rémissions complètes sont possibles. Le traitement de fond concerne la prise régulière de « médicaments » à long terme.
! Préserver la fonction articulaire (traitement conservateur): orthèses d'immobilisation articulaire, rééducation, réparation chirurgicale des déformations, ou au contraire blocage de l'articulation (arthrodèse).
Les sels d'or sont historiquement le premier traitement de fond de la PR (1929). Jusque dans les années 50, les traitements étaient uniquement symptomatiques. Ils ont l'avantage d'agir rapidement sur la douleur et l'inflammation et de calmer ainsi les poussées et les insomnies inhérentes à la douleur. En revanche, leur action est brève et ils génèrent des effets secondaires. Ils sont donc prescrits sur une courte durée et à des posologies relativement faibles. La cortisone a transformé le confort de vie des polyarthritiques dans les années 50, au prix d’effets indésirables non négligeables.
A partir des années 60, les progrès les plus spectaculaires sont venus de la chirurgie: les prothèses articulaires ont redonné une autonomie à de nombreux patients. D'autres médicaments de fond sont venus épauler les sels d'or, mais avec une efficacité inconstante, partielle, et une fréquence des effets indésirables qui les faisaient arrêter chez une majorité de
98
personnes traitées. L'émergence des traitements de fond date des années 80, avec l'arrivée du Méthotrexate. Ce médicament, efficace au bout de 6 semaines (contre 3 mois pour les autres traitements de fond), à prendre sur le long terme, agit sur le système immunitaire, il a un mecanisme d’action encore mal compris. Il permet d'éviter les lésions osseuses et de ralentir les détériorations articulaires. Plus de la moitié des personnes traitées continuent à en prendre au bout de 5 ans. Efficace et bien toléré, il est cependant encore parfois complété par un traitement symptomatique (Figure 43). Le léflunomide, plus récent (2000) est comparable en efficacité et en tolérance, bien que le méthotrexate reste le traitement de première ligne.
Figure 43 : Prise en charge thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde. http://www.maitrise-orthop.com/viewPage.do?id=732
L'amélioration des connaissances sur le mécanisme de la PR a permis le développement des biothérapies dans les années 2000. Ce terme désigne des médicaments issus du génie génétique et qui ont la propriété d'être très ciblés contre les protéines de l'inflammation. Il fut ainsi mis au point des médicaments ciblés contre une molécule-clef de l'inflammation rhumatismale, le TNF- . Plusieurs anti-TNF- sont actuellement disponibles, l'étanercept, l'infliximab et l’adalimumab ayant été les premiers à être utilisés. Néanmoins, les anti-TNF- sont très coûteux (environ 12.000€ ou par an par personne). Le méthotrexate est généralement administré en même temps que les anti-TNF- afin d’éviter la formation d'anticorps contre ce médicament et l'apparition d'une résistance à son action.
Reste que tous les malades ne répondent pas aux anti-TNF- actuels. C'est pourquoi de nouvelles biothérapies sont continuellement proposées aux quelques 20 à 30% des sujets résistants aux anti-TNF- .
Les avancées qui ont été faites dans le domaine de la compréhension des interactions entre les médiateurs de l’inflammation et la physiopathologie de l’arthrite ont permis le
99
développement de plusieurs stratégies visant à améliorer la prise en charge de cette pathologie. La Figure 44 résume l’état actuel du développement de ces différentes stratégies. Celles-ci cherchent à s'opposer de plus en plus spécifiquement aux différentes cellules impliquées dans les processus de dégradation des articulations.
Figure 44 : Cytokines ciblées dans la polyarthrite rhumatoïde. Cette figure résume les interactions cellulaires étant supposées d’importance dans la pathogénèse de la polyarthrite rhumatoide et décrit les interactions existant entre les macrophages, lymphocytes B, lymphocytes T et cellules non hématopoïétiques (fibroblastes, os, cellules du tissu conjonctif). Ces interactions interviennent par le biais des cytokines sécrétées par les cellules activées, qui par des voies autocrine et paracrines, vont induire la production d’autres cytokines pro-inflammatoires contribuant à la pathogénèse de cette maladie. Les cytokines ayant un rôle pathogénique potentielle ont été identifiées et des thérapies les ciblant développées (bloquer leur action). Cette figure identifie ces modalités thérapeutiques et le stade
de développement clinique des différentes approches (d’après Brennan et al, 2008 (243))
Le développement de ces biothérapies peut également être envisagé sous un autre angle. En effet, les traitements actuellement disponibles ont une cible protéique, or les avancées technologiques permettent aujourd’hui d’inhiber l’expression génique à un stade plus précoce. La stratégie d’inhibition gènique peut être envisagée à différents niveaux. Il est possible d’inhiber cette expression à son origine, soit au niveau du gène lui-même (ciblage de l’ADN), soit en ciblant spécifiquement la dégradation des ARNm, il est également possible de cibler directement le messager sous sa forme protéique (biothérapies actuelles). La principale différence entre ces différentes approches réside dans le fait que le nombre de cibles potentielles varie.
100