Etude de la voie de synthèse A

La voie de synthèse pour le fragment moléculaire hybride F–H possédant des jonctions éther symétriques a été imaginée en Schéma II-5. Pour fonctionnaliser correctement chaque terminaison de la sérine, nous avons opté pour une stratégie de synthèse orthogonale. Le composé de départ utilisé est le composé commercial Z-Ser(tBu)-OH, un dérivé de sérine bi-protégé en position N–terminale par un groupe carboxybenzyle (CBz ou Z) et par un groupement tert-butyle (tBu) sur le groupe hydroxyle –OH. Celui-ci représenterait le candidat idéal pour une synthèse stratégique de protection/déprotection de la sérine dans notre cas.

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La première étape de construction du vecteur reposerait sur la réduction totale en

alcool primaire de l’acide carboxylique libre en position C-terminale du composé Z-Ser(tBu)-OH. Une fois le dérivé hydroxyle obtenu, celui-ci attaquerait l’alkyle halogéné choisi

R(H)I via une réaction d’étherification (réaction de Williamson) pour introduire sélectivement en C-terminale la chaîne hydrocarbonée de longueur variable.

Les étapes 3 et 4 de déprotection du groupement –tBu en milieu acide, puis d’addition d’un dérivé allylique sur le groupe hydroxyle –OH de la chaîne latérale par une seconde réaction de substitution nucléophile, permettraient d’introduire une double liaison sur laquelle la chaîne fluorocarbonée pourrait être introduite par la suite via une réaction radicalaire.

L’hydrogénation catalysée au palladium sous atmosphère H2(g) serait ensuite utilisée pour réduire l’iodure en alcane et simultanément interviendrait une hydrogénolyse qui déprotégerait le groupe carboxybenzyle en position N–terminale de la sérine. Enfin, l’étape finale pour obtenir le fragment moléculaire hybride F–H désiré consisterait en une conversion de l’amine en azoture, par l’utilisation d’un réactif de transfert de diazote (N2), l’azoture d’imidazole-1-sulfonyle100.

Compte tenu des nombreuses difficultés rencontrées à cette étape de réduction de la voie de synthèse A, nous n’avons pas réussi à fonctionnaliser au-delà de cette 1ère étape. Seule l’étude de la réduction de l’acide carboxylique en position C–terminale sera discutée ci-dessous.

 Etude de la réduction de l’acide carboxylique libre en position C-terminale du composé

Z-Ser(tBu)-OH.

Pour réduire l’acide C–terminal en dérivé intermédiaire hydroxyle (cf. Schéma II-6), plusieurs conditions de réaction ont été testées et reportées dans le Tableau II-1, en s’inspirant de conditions de réactions déjà décrites dans la littérature.

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Schéma II-6. 1ère étape de réduction de l'acide carboxylique libre sur la position C-terminale de la sérine pour obtenir le dérivé intermédiaire hydroxyle.

Dans un premier temps, nous avons testé l’utilisation du réducteur fort LiAlH4(s) (EG101, EG103 et EG106) pour réduire la fonction acide en alcool primaire à température ambiante pendant 24 h (cf. Tableau II-1).

Tableau II-1. Liste des conditions expérimentales engagées pour l'étape 1 de réduction de l'acide carboxylique libre en position C-terminale de la sérine.

L’addition de HCl(aq) 1M glacé permet ensuite d’arrêter la réaction pour générer le dérivé hydroxyle attendu. Cependant, malgré les ajouts supplémentaires de réactifs jusqu’à 2,2 équivalents, le suivi en chromatographie sur couche mince (ccm) indique la présence

Entrées Réactifs Température ^{Temps de}

réaction ^Conversion EG101 EG103 EG106 LiAlH4(s) (1,2 équiv.) LiAlH4(s) (2 équiv.) LiAlH4(s) (2,2 équiv.) t.a. 24 h 24 h 29 h non EG105 ^{1) DCC, NHS} 2) NaBH4 1) 0 °C 2) t.a. 1) 1 h 2) 20 min ^non EG113101 EG115A101 EG115C101 BH3.THF (2 équiv.) 1) 0 °C, 2) t.a. 1) 1 h, 2) 24 h 1) 2 h, 2) 24 h 1) 1h30, 2) 24 h non EG115B101

EG115D101 BH3.THF (3 équiv.) 1) 0 °C, 2) t.a. ^{1) 2h, 2) 24 h}

1) 1h30, 2) 24 h ^non

EG120102 BH3.THF (2 équiv.) 1) 0 °C, 2) 50 °C 1) 1h, 2) 72 h non

EG122103 1) isoBCF (1,1 équiv.), Et3N (1 équiv.)

2) NaBH4(s) 1) 0 °C, 2) t.a. ^{1) 30 min}

2) 20 min ^non

EG136 ^{1) isoBCF (1,1 équiv.), NMO (1 équiv.)}

2) NaBH4(s) 1) 0 °C, 2) t.a. ^{1) 30 min}

2) 20 min ^non

EG126104 1) NaBH4(s)

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majoritaire du réactif de départ. Nous avons utilisé dans un second temps les agents de couplage N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et N-hydroxysuccinimide (DCC/NHS, EG105) pour obtenir l’ester actif succinimide correspondant, permettant de réduire plus facilement celui-ci en dérivé hydroxyle cible à température ambiante (t.a.) avec un réducteur doux, le NaBH4(s).Le réactif de départ a été converti partiellement en une très faible fraction plus apolaire. Celle-ci, isolée et analysée en RMN 1H, présentait un mélange de pics non identifiables ne correspondant pas au produit attendu.

Nous avons tenté par la suite de mimer les conditions de réduction (EG113) décrites par les travaux de Jung et al. en utilisant le réactif préformé BH3.THF, qui a été utilisé par les auteurs sur l’analogue Boc-Ser(OBn)-OH, protégé avec un groupement benzyle sur sa chaîne latérale et un groupement tert-butoxycarbonyle (Boc) sur la position C-terminale. Le composé finale hydroxyle a été obtenu avec un rendement de 91 %101. Le réactif BH3.THF (2 équiv.) est ajouté, goutte à goutte à, 0 °C dans le tétrahydrofurane (THF) anhydre contenant le réactif de départ préalablement solubilisé, puis le milieu est laissé revenir à température ambiante pendant 3 h. Le milieu est ensuite refroidi à 0 °C avant d’être dilué dans le méthanol (MeOH) pour stopper la réaction et ainsi générer le dérivé hydroxyle cible. Nous avons également rencontré des problèmes de conversion du réactif de départ, et avons essayé de jouer sur les paramètres de temps de réaction à basse température à l’issue de l’ajout BH3.THF (EG115A&B) et sur le nombre d’équivalents (EG115 A&C et EG115B&D), sans succès. Nous obtenons au terme des réactions un solide blanc qui en analyse RMN 1H présente les signaux appartenant exclusivement au Z-Ser(tBu)OH.

Nous avons également essayé d’augmenter la température (EG120) jusqu’à 50 °C pour mieux activer le réactif préformé BH3.THF, en diminuant les interactions stériques qui pourraient empêcher la conversion du réactif de départ à basse température102. Cette fois-ci, nous avons fait un suivi ccm sur 72 h. Celui-ci a une nouvelle fois indiqué l’absence de conversion du dérivé, malgré des conditions de réaction plus drastiques.

Une des hypothèses avancées a été qu’il pourrait y avoir une différence significative entre l’introduction du réactif préformé BH3.THF et la formation in situ de celui-ci par l’utilisation de NaBH4(s) et de BF3.Et2O. Nous nous sommes inspirés de la procédure de Cho et

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al.104 pour l’expérience EG126 en ajoutant dans le milieu réactionnel contenant le réactif de départ et NaBH4 (1,5 équiv.), une solution de BF3.Et2O dans le THF (6,5 équiv.). Le tout est placé sous atmosphère inerte, puis chauffé à reflux. Malheureusement, nous avons observé une multitude de taches apolaires en plus de la persistance du réactif de départ, malgré l’addition supplémentaire de 0,5 équivalent de NaBH4(s) et de BF3.Et2O.

La conversion de l’acide carboxylique libre en anhydride mixte a également été étudiée (EG122), par l’utilisation des réactifs i-butyl chloroformate (isoBCF) et d’une base triéthylamine (Et3N), suivi d’une réduction douce avec NaBH4(s) dans le MeOH. Le groupe de Jeon et al. a rapporté cette réaction sur l’analogue Boc-Ser(OBn)-OH avec un rendement final de 92 % en deux étapes103. Ces autres conditions réactionnelles n’ont pas fonctionné, puisque nous retrouvons le réactif de départ en suivi ccm et en RMN 1H du brut réactionnel. Le changement de base pour la N–méthylmorpholine (NMO) n’a pas non plus eu une incidence positive sur la conversion du réactif de départ (EG136).

Au vu des difficultés de conversion et de dégradation pour toutes les réactions, nous avons décidé de nous focaliser sur le fragment moléculaire hybride F–H asymétrique construit à partir de la voie B.