Influence des polymorphismes génétiques des CYP3A7, CYP3A5, CYP3A4 et ABCB1 sur les concentrations sanguines et les doses journalières de ciclosporine chez des patients transplantés
La ciclosporine est un substrat du CYP3A et de la P-gp, pour lesquels de nombreux polymorphismes ont été décrits. Les polymorphismes génétiques CYP3A5*3 et CYP3A7*1C, qui affectent l’expression des CYP3A5 et CYP3A7, sont les candidats les plus intéressants. Le génotype CYP3A5 *3/*3, présent chez 75-90% des caucasiens, résulte en l’absence d’activité CYP3A5 alors que l’allèle CYP3A7*1C est associé à une forte expression du CYP3A7 chez les adultes, pouvant représenter jusqu’à 20% du contenu hépatique du CYP3A.
Pour étudier l’influence des polymorphismes génétiques CYP3A5*3, CYP3A7*1C, CYP3A4*1B, ABCB1 61A>G, 2677G>T et 3435C>T sur la pharmacocinétique de la ciclosporine, 73 patients ayant reçus une greffe rénale (n=64) ou pulmonaire (n=9) ont été inclus. Les taux de ciclosporine corrigés par la dose (en ng·kg/ml·mg) et les doses journalières de ciclosporine (en mg/kg) des patients 1, 3, 6 et 12 mois après la transplantation ont été obtenus dans leur dossier médical.
Les patients exprimant le CYP3A5 (porteurs du génotype *1/*3; n=8-10) présentent des concentrations inférieures de ciclosporine corrigées par la dose 3, 6 et 12 mois après la transplantation en comparaison à celles des patients n’exprimant pas le CYP3A5 (porteurs du génotype *3/*3; n=55-59; p<0.05). De plus, comme le montre la figure 3, durant toute la première année suivant la transplantation, la dose journalière de ciclosporine est supérieure chez les patients qui expriment le CYP3A5 (p<0.01).
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1 10 20
Dose journalière de ciclosporine[mg/kg]
Temps après la transplantation [mois]
1 3 6 12
p=0.01 p=0.004 p=0.004 p=0.0001
Figure 3.Influence du génotype CYP3A5*3 sur la dose journalière de ciclosporine 1, 3, 6 et 12 mois après la transplantation. Les points blancs représentent le génotype CYP3A5 *3/*3 et les points noirs le génotype CYP3A5 *1/*3.
Les patients porteurs de l’allèle CYP3A7*1C reçoivent également des doses journalières de ciclosporine 1.4 à 1.6 fois supérieures à celles des patients non-porteurs de cet allèle durant la première année qui suit la transplantation (Figure 4 ; p<0.05). Par contre, aucune conclusion sur l’effet de l’allèle CYP3A4*1B n’est possible, car même si les porteurs de cet allèle reçoivent des doses journalières supérieures, ils expriment tous le CYP3A5.
1 10 20
Dose journalière de ciclosporine[mg/kg]
Temps depuis la transplantation [mois]
p=0.0004 p=0.05 p=0.04 p=0.006
1 3 6 12
Figure 4. Influence du génotype CYP3A7*1C sur la dose journalière de ciclosporine 1, 3, 6 et 12 mois après la transplantation. Les points blancs représentent le génotype CYP3A7 *1/*1 et les points noirs le génotype CYP3A7 *1/*1C.
Les taux de ciclosporine non corrigés au jours 7, 14 et au premier mois après la transplantation ont également été comparés afin de déterminer si les génotypes du CYP3A influencent le temps nécessaire pour atteindre une concentration cible de 200 ng/ml. En accord avec les résultats précédents, 7 jours après la transplantation, les patients exprimant le CYP3A5 ont une concentration de ciclosporine non corrigée inférieure à celle
RÉSUMÉ
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des personnes n’exprimant pas le CYP3A5 (Figure 5; p=0.03). De plus, ils sont plus nombreux à avoir une concentration non corrigée de ciclosporine inférieure à la valeur cible de 200 ng/ml que les patients n’exprimant pas le CYP3A5 (rapport des cotes, 7.2;
p=0.0009).
100 200 400 600
Temps depuis la transplantation [jours]
Concentration de ciclosporine [ng/ml]
7 14 30
*
Figure 5. Evolution de la moyenne géométrique avec intervalle de confiance à 95% des taux non corrigés de ciclosporine durant le premier mois après la transplantation selon le génotype CYP3A5.
Les triangles représentent les patients exprimant le CYP3A5 et les cercles représentent les patients ne l’exprimant pas. * p<0.03.
Les polymorphismes génétiques 61A>G et 3435C>T du gène ABCB1, codant la P-gp, n’influencent ni les taux corrigés de ciclosporine, ni les doses journalières. Par contre, le polymorphisme génétique 2677G>T influence les taux corrigés de ciclosporine ainsi que les doses journalières. Toutefois, ce polymorphisme étant lié au CYP3A7*1C (p=0.0003), son influence n’est que très faible sur les taux corrigés et disparaît sur les doses lorsque les porteurs du CYP3A7*1C sont exclus de l’analyse.
En conclusion, le génotypage des polymorphismes des CYP3A5 et CYP3A7 pourrait être utile pour optimiser de façon prospective la prescription de ciclosporine aux patients transplantés. Ces deux polymorphismes étant plus fréquents dans d’autres groupes ethniques, tels que les noirs américains, ce génotypage serait d’autant plus utile chez ces patients. Une étude prospective randomisée est nécessaire pour évaluer le bénéfice d’un ajustement prospectif de la dose de ciclosporine en fonction des génotypes CYP3A5 et CYP3A7.
RÉSUMÉ
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Influence des polymorphismes génétiques de la P-gp sur la concentration intracellulaire de ciclosporine chez les patients transplantés
La ciclosporine est substrat de la P-gp qui est présente sur les lymphocytes. Celle-ci pourrait influencer la concentration intracellulaire de ciclosporine et donc son effet immunosuppresseur. Pour étudier l’influence des polymorphismes de la P-gp sur la concentration intracellulaire de ciclosporine, nous avons inclus 64 patients ayant reçu une greffe rénale (n=41), hépatique (n=20) ou pulmonaire (n=3) et recevant de la ciclosporine comme traitement immunosuppresseur. Lors d’une visite de routine, leurs concentrations intracellulaires et sanguines de ciclosporine ont été mesurées et leurs génotypes ABCB1 ont été déterminés.
Les concentrations intracellulaires de ciclosporine corrèlent modérément mais significativement avec les concentrations sanguines (r2=0.30, p<0.00005) et faiblement avec les doses journalières de ciclosporine (r2=0.14, p=0.003). Les polymorphismes génétiques ABCB1 61A>G, 1236C>T et 2677G>T n’influencent pas les concentrations intracellulaires et sanguines de ciclosporine. En revanche, les polymorphismes génétiques ABCB1 1199G>A et 3435C>T influencent tous les deux les concentrations intracellulaires de ciclosporine, mais dans une direction opposée. Les porteurs de l’allèle 1199A présentent des concentrations intracellulaires 1.8 fois inférieures à celles des non-porteurs de cet allèle (p=0.04) alors que les porteurs de l’allèle 3435T présentent des concentrations intracellulaires 1.7 fois supérieures à celles des non-porteurs de cet allèle (Figure 6; p=0.02). De plus, les porteurs de l’allèle 3435T présentent également des concentrations sanguines non corrigées par la dose et le poids légèrement augmentées (p=0.04). L’analyse des haplotypes n’apporte pas d’information supplémentaire.
RÉSUMÉ
Figure 6.Comparaison des concentrations intracellulaires de ciclosporine selon le génotype ABCB1 1199G>A (A) et 3435C>T (B) pour 64 patients transplantés.
Le développement d’anticorps anti-HLA et/ou lymphocytotoxiques après la transplantation pourrait augmenter le risque de rejet aigu et chronique, et de ce fait, diminuer la survie du greffon. Parmi les patients inclus, 51 ont été testés pour la présence d’anticorps anti-HLA et/ou lymphocytotoxiques et deux d’entre eux ont été testés positivement. De façon intéressante, ces deux patients présentent des concentrations intracellulaires et sanguines de ciclosporine diminuée (p<0.03) et sont tous deux porteurs du génotype 3435CC (p=0.05).
En conclusion, ce rapport est le premier à démontrer une influence des polymorphismes génétiques du gène ABCB1 sur la concentration intracellulaire de ciclosporine, pouvant ainsi moduler l’action immunosuppressive de la ciclosporine.