Les recuits simulés des différents complexes FGFR1-ligand sont réalisés à partir des complexes obtenus par minimisation d’énergie.
III.1- Etude de la molécule 30
Après recuit simulé, l’énergie du complexe FGFR1-30 est de – 4928 kcal/mol. Sur la Figure 229, on peut voir que des liaisons hydrogène mettant en jeu, d’une part le carbonyle de l’oxindole de cette molécule et le résidu Ala 564 du site ATP, et, d’autre part l’hydrogène porté par l’atome d’azote de l’oxindole et le carbonyle du résidu Glu 562 du site ATP, peuvent s’établir.
Glu 562
Ala 564
Figure 229 : Résultat de la minimisation d’énergie de la molécule 30 dans le site actif du FGFR1.
Ce composé semble donc être un bon candidat pour l’inhibition du FGFR1.
III.2- Etude de la molécule 50
La molécule 50 est obtenue sous la forme d’un mélange de deux diastéréoisomères
(50E et 50Z), le diastéréoisomère Z étant largement majoritaire. Chacun de ces deux diastéréoisomères est étudié.
Après recuit simulé, le complexe FGFR1-50E a une énergie de –5195 kcal/mol. On observe une liaison hydrogène entre le carbonyle de l’oxindole et le résidu Ala 564 du site ATP, mais pas de liaison hydrogène entre l’hydrogène porté par l’azote de l’oxindole et le carbonyle du résidu Glu 562 du site ATP. Par contre, on observe une liaison hydrogène intramoléculaire entre l’hydrogène de l’amine en bout de chaîne et le carbonyle de l’oxindole (Figure 230).
Ala 564 Glu 562
Figure 230 : Recuit simulé du complexe FGFR1-50E (les liaisons hydrogène sont représentées en pointillé).
Le diastéréoisomère E de la molécule 50 ne semble donc pas être un bon candidat pour l’inhibition de FGFR1.
Le complexe FGFR1-50Z a une énergie est de –5329 kcal/mol. On n’observe pas de liaison hydrogène intermoléculaire ni entre le carbonyle de l’oxindole et le résidu Ala 564 du site ATP, ni entre l’hydrogène porté par l’azote de l’oxindole et le carbonyle du résidu Glu 562 du site ATP. Par contre, on observe une liaison hydrogène intramoléculaire entre l’oxygène du carbonyle de l’oxindole et l’hydrogène porté par l’azote vinylique (Figure 231).
Glu 562
Ala 564
Figure 231 : Dynamique moléculaire du complexe FGFR1-50Z (la liaison hydrogène est représentée en pointillé).
Le diastéréoisomère Z de la molécule 50 ne semble donc pas être un bon candidat pour l’inhibition de FGFR1.
III.3- Etude de la molécule 63
La molécule 63 est également obtenue sous la forme d’un mélange de deux
diastéréoisomères (63E et 63Z), le diastéréoisomère Z étant très largement majoritaire. Chacun de ces deux diastéréoisomères est étudié.
Après recuit simulé le complexe FGFR1-63E a une énergie est de –5312 kcal/mol. On observe une liaison hydrogène entre le carbonyle de l’oxindole et le résidu Ala 564 du site ATP, mais on n’observe pas de liaison hydrogène entre l’hydrogène porté par l’azote de l’oxindole et le carbonyle du résidu Glu 562 du site ATP (Figure 232).
Ala 564
Glu 562
Figure 232 : Recuit simulé du complexe FGFR1-63E (la liaison hydrogène est représentée en pointillés).
Le diastéréoisomère E de la molécule 63 ne semble donc pas être un bon candidat pour l’inhibition de FGFR1.
Le complexe FGFR1-63Z a une énergie est de –5302 kcal/mol. On observe une liaison hydrogène entre le carbonyle de l’oxindole et le résidu Ala 564 du site ATP, une liaison hydrogène entre l’hydrogène porté par l’azote de l’oxindole et le carbonyle du résidu Glu 562 du site ATP ainsi qu’une liaison hydrogène intramoléculaire entre le carbonyle de l’oxindole et l’hydrogène porté par l’atome d’azote vinylique (Figure 233).
Glu 562 Ala 564
Figure 233 : Recuit simulé du complexe FGFR1-63Z (les liaisons hydrogène sont représentées en pointillé).
Le diastéréoisomère Z de la molécule 63 devrait donc être un bon inhibiteur du FGFR1.
III.4- Etude de la molécule 64
La molécule 64 est également obtenue sous la forme d’un mélange de deux
diastéréoisomères (64E et 64Z), le diastéréoisomère Z étant largement majoritaire. Chacun de ces deux diastéréoisomères a été étudié.
Après recuit simulé, le complexe FGFR1-64E a une énergie est de –5287 kcal/mol. On observe une liaison hydrogène entre l’oxygène du carbonyle de l’oxindole et le résidu Ala 564 du site de l’ATP mais il n’y a pas de liaison hydrogène entre l’hydrogène porté par l’azote de l’oxindole et le carbonyle du résidu Glu 562 du site de l’ATP (Figure 234).
Glu 562
Ala 564
Figure 234 : Recuit simulé du complexe FGFR1-64E (la liaison hydrogène est représentée en pointillés).
Le diastéréoisomère E de la molécule 64 ne semble donc pas être un bon candidat pour l’inhibition du FGFR1
Pour le complexe FGFR1-64Z, l’énergie est de –5306 kcal/mol. On observe une liaison hydrogène entre le carbonyle de l’oxindole et le résidu Ala 564 du site de l’ATP, ainsi qu’une liaison hydrogène entre l’hydrogène porté par l’azote de l’oxindole et le carbonyle du résidu Glu 562 de l’ATP ainsi qu’une liaison hydrogène intramoléculaire entre l’oxygène du carbonyle de l’oxindole et l’hydrogène porté par l’atome d’azote vinylique (Figure 235).
Ala 564 Glu 562
Figure 235 : Recuit simulé du complexe FGFR1-64Z (les liaisons hydrogène sont représentées en pointillés).
Le diastéréoisomère Z de la molécule 64 semble donc être un bon candidat pour l’inhibition du FGFR1.
Ces études ont été réalisées avec les inhibiteurs potentiels positionnés dans le site ATP dès le départ, donc en supposant que le ligand arrive à pénétrer dans le site de fixation de l’ATP. Il faut maintenant compléter ce travail par des simulations réalisées avec les inhibiteurs potentiels hors du site ATP, ceci afin de mimer l’approche de ces molécules et de voir ainsi si elles sont susceptibles d’atteindre leur cible ou au contraire d’aller établir d’autres liaisons hydrogène avec d’autres acides aminés.