Le cycle cellulaire

III.1- Les différentes phases du cycle cellulaire

Le cycle de division cellulaire est le moyen fondamental par lequel les êtres vivants se divisent et croissent. Les détails du cycle cellulaire peuvent varier mais certaines exigences sont universelles. Tout d’abord pour produire deux cellules filles identiques, l’ADN doit être répliqué correctement et les chromosomes dupliqués doivent être séparés de part et d’autre, chacun dans une cellule fille. Le cycle cellulaire est traditionnellement divisé en quatre phases distinctes: G1, S, G2 et M (Figure 26).

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Wood, E.R.; Kuyper, L.; Petrov, K.G.; Hunter III, R.N.; Harris, P.A.; Lackey, K. Bioorg. Med. Chem. Lett.

2004, 14, 953-957.

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Madhusudan, S.; Ganesan, T.S. Clinic. Biochem. 2004, 37, 618-635.

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Figure 26 : Les différentes phases du cycle cellulaire.

La phase G0 est une période, plus ou moins longue, pendant laquelle la cellule est dans un état de repos, non prolifératif.

La première phase G1 (pour Gap), qui peut durer de 10 heures à quelques jours est une phase de synthèse des protéines nécessaires au passage en phase S. La phase G1 est la phase durant laquelle les cellules se préparent pour effectuer la réplication de l’ADN. C’est au cours de cette phase G1 que les cellules intègrent les signaux activant ou inhibant leur croissance et qu’elles décident de procéder à un arrêt ou de continuer le cycle cellulaire. Un point de contrôle important en G1 a été identifié à la fois chez les levures et les mammifères.

La phase S (pour Synthèse), qui dure en moyenne 6 heures, est définie comme l’étape au cours de laquelle la synthèse de l’ADN s’effectue pour reproduire le génome.

Puis survient la phase G2, d’une durée de 4 heures, phase au cours de laquelle la cellule prépare le processus de division. Les cellules sont alors tétraploïdes.

Enfin au cours de la phase M (pour Mitose), d’une durée de 2 heures, le noyau puis le cytoplasme se divisent (respectivement mitose et cytodiérèse), donnant naissance à deux cellules filles parfaitement identiques.

La progression du cycle cellulaire est régie par l’activation d’une famille de protéines kinases, les kinases cycline-dépendantes (CDKs). La transition entre les différentes phases du cycle cellulaire est régulée par cette famille de protéines kinases et leurs protéines associées (cyclines) qui assurent l’activation de la kinase. Les cyclines sont appelées ainsi parce qu’elles subissent un cycle de synthèse et de dégradation à chaque cycle de division cellulaire. Les CDKs gouvernent l’initiation, la progression et l’accomplissement des évènements du cycle cellulaire. Les différentes étapes du cycle cellulaire dépendent de l’activité de ces CDKs.

Les complexes formés par la kinase et la cycline sont reconnus pour être des régulateurs du cycle cellulaire, chaque complexe contrôlant une transition spécifique entre les différentes phases.

La survie des organismes dépend de la précision de la transmission du message génétique d’une cellule mère aux cellules filles. Le succès d’une telle transmission provient de l’extrême exactitude dans la réplication de l’ADN, de la précision, de la distribution des chromosomes mais aussi de la capacité des cellules à survivre aux effets des dommages de l’ADN tout en minimisant le nombre de mutations héréditaires. Quand un défaut dans la division cellulaire est détecté, les points de contrôle sont activés pour inhiber les CDKs jusqu’à ce que la réplication de l’ADN ou la mitose soit complète tout en rectifiant les erreurs afin d’obtenir un héritage génomique stable.

En plus de contrôler l’arrêt du cycle cellulaire, les points de contrôle activent aussi : - les réparations de l’ADN,

- le mouvement des protéines réparatrices jusqu’aux sites des dommages de l’ADN,

- les programmes transcriptionnels.

De plus, ils contrôlent la composition de la chromatine télomérique, la longueur des télomères et l’induction de l’apoptose.

III.2- Intervention des facteurs de croissance dans le cycle cellulaire

Les facteurs de croissance interviennent seulement dans une petite portion du cycle cellulaire (Figure 27).

Figure 27 : Zone d’intervention des facteurs de croissance dans le cycle cellulaire.

Les facteurs de croissances, par l’intermédiaire de leurs récepteurs spécifiques, vont activer les cyclines de type D (D1, D2 et D3) et les CDKs associées (CDK4 et CDK6) afin d’initier le cycle cellulaire en G0 et entrer dans la phase G1 (Figure 27 et Figure 28).

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Jones, S.M.; Kazlauskas, A. Chem. Rev. 2001, 101, 2413-2423.

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Figure 28 : Schéma des protéines impliquées dans la régulation de l’activité des complexes cyclines/CDKs. On

voit très nettement que les facteurs de croissance régulent l’activité des complexes cyclines D1,2 et3 / CDK4 et 6.

Initiée par les facteurs de croissance, l’activité catalytique des complexes cyclines D1, 2 et 3 / CDK4 et 6 se manifeste d’abord au milieu de la phase G1. Ensuite, elle augmente pour atteindre un maximum à l’approche de la transition de phase G1/S et persiste au cours du premier cycle mais aussi au cours des cycles suivants aussi longtemps que la stimulation mitogène continue.

La protéine Rb (rétinoblastome) a un rôle critique dans la régulation de la phase G1 et c’est probablement un composant clé dans le réseau moléculaire contrôlant le point de restriction. La protéine Rb se lie à un grand nombre de protéines cellulaires, dont les membres de la famille des facteurs de transcription E2F. Les facteurs E2F régulent l’expression de nombreux gènes qui codent pour les protéines impliquées dans la progression du cycle cellulaire et de la synthèse de l’ADN.

La liaison entre Rb et E2F inhibe l’activité transcriptionnelle de E2F en convertissant l’effet activateur de E2F en effet répresseur pour la transcription. Les facteurs de croissance vont promouvoir la phosphorylation de la protéine Rb au sein du complexe Rb-E2F, en régulant l’activité des complexes cyclines D/CDK4 et 6. Cette phosphorylation de la protéine Rb va entraîner la dissociation de Rb et de E2F qui pourra donner le signal nécessaire pour que le cycle cellulaire passe de la phase G1 à la phase S.

En conclusion, la prolifération cellulaire est régulée par de nombreuses kinases. La résolution de la structure tridimensionnelle du site ATP de différents récepteurs de facteurs de croissance, que nous avons détaillée uniquement dans le cas du FGFR1, a permis d’orienter les travaux portant sur la conception de différentes familles d’inhibiteurs potentiels de ces récepteurs. Compte tenu de l’existence dans la cellule d’une grande variété de protéines kinases, on pourrait penser qu’il est inconcevable de préparer des inhibiteurs spécifiques du site ATP présentant une sélectivité vis-à-vis de certaines kinases. Cependant, diverses études de cristallographie aux rayons X de complexes kinase-ATP ont montré que l’ATP n’occupe pas tout le site et que les régions adjacentes à la zone de fixation de l’ATP présentent d’importantes diversités structurales d’une kinase à l’autre. Ceci explique la sélectivité de certains inhibiteurs vis-à-vis de certaines kinases. Cependant, certains composés présentés dans la partie suivante sont capables d’inhiber plusieurs kinases. Dans le but d’inhiber le site ATP des récepteurs de facteurs de croissance, diverses familles de composés hétérocycliques ont été préparées, les principales, ainsi que leur sélectivité vis-à-vis des différentes kinases testées, sont présentées dans la partie suivante.