Etiopatogenia y fisiopatología de las alteraciones lipídicas en la HFC

La HFC es una enfermedad genética compleja que implica múltiples genes que afectan diferentes vias metabólicas subyacentes a su causa (9). Estos genes asociados con susceptibilidad a la HFC interactúan con factores ambientales relacionados con hábitos del estilo de vida no saludables, dando lugar a un fenotipo de dislipemia mixta. Diversas alteraciones metabólicas han demostrado su contribución a la aparición de la HFC como la esteatosis hepática, la sobreproducción de VLDL, el metabolismo alterado de las VLDL y el tejido adiposo disfuncional (9). Los familiares de individuos con HFC son especialmente propensos a desarrollar dislipemia e insulinoresistencia con aumentos relativamente moderados de peso (10). Este hecho favorece una frecuente aparición de síndrome metabólico y una mayor expresividad de la enfermedad incluso a edades precoces.

La obesidad abdominal, la insulinoresistencia, la esteatosis hepática no enólica, la HTA, el colesterol HDL bajo, un fenotipo de partículas de LDL pequeñas y densas, inflamación de bajo grado, la disfunción endotelial, el grosor y rigidez aumentadas de la pared arterial y un estado procoagulante constituyen manifestaciones fenotípicas de la HFC.

26 Aunque se han relacionado más de 40 genes y locis genéticos con la HFC (9), (11) solo una parte de los mismos han podido ser vinculados a las vías metabólicas alteradas en la enfermedad.

Uno de los genes más replicados e investigados es el transcription factor upstream stimulatory factor 1 (USF1). USF1 codifica un regulador de la transcripción que controla una multiplicidad de genes, entre ellos los de algunas apolipoproteinas, enzimas y transportadores que participan en el metabolismo de los lípidos y de la glucosa (11). Se desconocen los mecanismos moleculares exactos por los cuales la variación genética en USF1 contribuye a la causa y el fenotipo de la HFC.

Las variantes de USF1 pueden afectar al metabolismo hepático de los triglicéridos modulando la expresión de la proteina transferidora de triglicéridos microsomal inducida por la proteina FOXA2 (Forkhead Box Protein A2) (12). Se han asociado a la HFC genes con potencial participación en vías metabólicas del colesterol o de los triglicéridos como los de la apo E, el de la lipoproteinlipasa, el de la angiopoyetina-like 3 (ANGPTL3), el del FABP2, el de la lipasa hepática, el de la proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP), el de lecitin colesterol aciltransferasa (LCAT), el cluster génico apo A1-C3-A4-A5, el de la apo B, el del receptor hepático de las LDLs (LDLR) (11) o el de PCSK9 ( plasma proprotein convertase subtilitinkexin type 9) (13) . Los pacientes con HFC muestran marcadores elevados de la síntesis de colesterol (14), (15), (16), los cuales se correlacionan con los niveles de PCSK9 (17).

La disfuncionalidad del tejido adiposo que puede contribuir a las alteraciones halladas en la HFC y se ha descrito en los adipocitos subcutáneos de estos pacientes una regulación positiva del gen CDKN2B del ciclo celular (18) y de la vía del complemento (19).

Analíticamente, los datos más frecuentemente hallados en la HFC son un aumento de los triglicéridos (TG) plasmáticos y de las concentraciones de colesterol, una elevada prevalencia de partículas con apolipoproteína B más pequeñas y densas (VLDL y LDL) e incremento de los niveles plasmáticos de apolipoproteína B100 (apo B) (20). Algunos pacientes pueden presentar un descenso de los niveles plasmáticos de colesterol HDL, frecuentemente en correlación inversa con los de los triglicéridos (21).

a) Alteraciones de las VLDLs en la HFC

Las elevadas concentraciones de VLDL son un hallazgo muy frecuente en esta dislipemia genética.

Mecanismos vinculados a su síntesis y a su catabolismo parecen subyacer a este hecho. Se ha documentado como factor principal un incremento de la síntesis de VLDL y de apo B a nivel hepático (22). Si bien su origen no es del todo bien conocido, un mecanismo publicado de la misma es un aumento de los niveles de ácidos grasos libres por disminución de su oxidación y reesterificación en el tejido adiposo. El flujo incrementado de los mismos hacia el hígado da lugar a una mayor síntesis y secreción de las lipoproteínas y triglicéridos a nivel hepático a través de la

27 elevación de la expresión del gen de la apo B (23). La disfuncionalidad del tejido adiposo y alteraciones en la incorporación de ácidos grasos en los triglicéridos podrían contribuir a ello. Se ha descrito en estos pacientes un retraso o disminución de la actividad del complemento C3, precursor de la proteína estimuladora de la acilación, a nivel postprandial que puede limitar la captación de ácidos grasos libres a nivel periférico y aumentar sus niveles plasmáticos (24). Por tanto, la contribución más probable al incremento de la producción de apoB y de VLDL son las concentraciones aumentadas de ácidos grasos libres plasmáticos.

Por otro lado se han hallado disminuciones en la actividad de la lipoproteinlipasa (LPL) (25), (23) y alteraciones en las de LCAT (26) y/o lipasa hepatica (27) que favorecen una reducción del catabolismo de las VLDLs y una mayor conversión a LDLs pequeñas y densas (28). Un 36% de los individuos con HFC tienen masa y actividad de LPL disminuidas postheparina según estudios (29).

Este hecho se ha relacionado con mutaciones de su gen descritas en subpoblaciones de estos pacientes (30) o como una respuesta a las concentraciones aumentadas de ácidos grasos libres (31), a la insulinoresistencia (32) o a niveles elevados de apo C-III, como en la obesidad, (33) las cuales reducen la actividad de este enzima. Obesidad centrípeta e insulinoresistencia como veremos se asocian con frecuencia a la HFC.

b) Alteraciones de las LDLs en la HFC

Los datos disponibles sobre la hipercolesterolemia en la HFC sugieren mecanismos tanto relacionados con la absorción como con la síntesis del colesterol en esta entidad. Los estudios han mostrado una menor absorción de colesterol (niveles inferiores de colestanol y sitosterol) (34), (35) y mayor síntesis de colesterol (niveles mayores de sitostanol, desmosterol y lanosterol) en estos pacientes (34), (16) . En la hiperlipemia familiar combinada, la síntesis de LDL-apo B aumenta debido a una sobreproducción incontrolada de apo B (36), mientras que no se han descrito alteraciones mayores en la tasa de catabolismo hepático de LDL.

Por otro lado, se han publicado en la hiperlipemia familiar combinada asociaciones a diversos genes con un papel en el metabolismo del colesterol como el gen de la PCSK9 (cuya proteína se une al receptor de la LDL y promueve su degradación en los lisosomas), el de la apo B o el del propio receptor hepático de las LDLs (LDLR) con potencial papel en el origen de la hipercolesterolemia, si bien en este último caso su papel parece ser modesto (11).

El fenotipo predominante de las LDLs en esta dislipemia es el fenotipo B con partículas pequeñas y densas (37). Su presencia, fundamentalmente asociada a la hipertrigliceridemia, conlleva un menor contenido de colesterol y mayor de apo B en las mismas.

28 Las LDL de los pacientes con HFC, independientemente de sus fenotipo, son más susceptibles a la oxidación in vitro que las LDLs de controles sanos. La abundancia de LDLs pequeñas y densas favorece la mayor susceptibilidad a la oxidación in vitro de estas lipoproteínas en la HFC (38).

c) Alteraciones de las HDLs en la HFC

Es frecuente hallar concentraciones plasmáticas bajas de cHDL en la HFC. Como más adelante detallaremos, entre los determinantes de la reducción global de estas lipoproteínas y de sus formas grandes (HDL2) destaca el aumento de su contenido en triglicéridos y el incremento de actividad de la lipasa hepática (LH) teniendo un rol secundario la lipoprotein lipasa (LPL) y la actividades de la proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP) (39). En esta enfermedad hay más VLDL1 (pobres en apo A-I y en apo E) y LDLs pequeñas y densas lo que se asocia a menores concentraciones de cHDL (40).