Relations structure-fonction des récepteurs olfactifs
Articles 5 et 6 Lien olfactophore-code combinatoire de ROs
Au niveau physiologique, la perception d’une odeur spécifique est très probablement due à son code combinatoire d’activation de ROs. Du point de vue du chimiste, une odeur est associée à la structure ou aux propriétés physicochimiques d’une molécule. On peut supposer que l’établissement des relations entre les structures de molécules odorantes et l’odeur qu’elles déclenchent peut se faire uniquement à partir des propriétés de celles-ci. Ce concept part du principe que des molécules possédant des points structuraux ou physico-chimiques communs posséderaient des odeurs similaires, s’affranchissant ainsi de la prise en compte des ROs. Un moyen de regrouper les propriétés d’un groupe de molécules associées à une odeur identique peut passer par la construction d’une grandeur statistique, appelée olfactophore. Dans ce modèle, les différentes propriétés physicochimiques que doit posséder une molécule pour avoir une odeur donnée sont récapitulées dans l’espace.
Cette méthode est inspirée de la recherche en pharmacologie. Les structures des composés étant connus pour agir sur une cible thérapeutique (potentiellement un RCPG) sont comparées. Le but est de déterminer les points communs de leur structure, qu’on imagine interagir avec la cible biologique. Les composés possédant ces propriétés sont suspectés d’avoir l’activité pharmacologique recherchée. De nouvelles molécules thérapeutiques peuvent être ainsi conçues de façon rationnelle, par analogie avec des molécules connues.
Dans les cas des cibles pharmacologiques, cette étape est facilitée par la ressemblance du peu de molécules capables d’activer un RCPG. En revanche, la tâche semble beaucoup plus complexe dans le cas des molécules odorantes qui peuvent, bien que possédant la même odeur, se décliner en de nombreux types de structures.
Un exemple : construction de l’olfactophore de l’odeur santalée
Le bois de santal est une matière première incontournable en parfumerie. La large utilisation de son huile essentielle dans des compositions parfumées est limitée par la difficulté de la culture de l’arbre dont elle provient. En effet, un arbre n’est exploitable pour la production qu’à l’âge de 30 ans et est très sensible aux maladies et aux insectes nuisibles. La recherche de composés possédant son odeur caractéristique est donc très active dans la communauté des chimistes.
La conception d’un olfactophore de l’odeur santalée peut guider cette recherche. Il est nécessaire de le créer à partir d’un ensemble de molécules santalées variées afin d’obtenir un modèle représentatif de tout l’espace chimique d’odorants concernés. Néanmoins, dans le cas de cette odeur, les
110
composés possèdent des structures chimiques extrêmement diverses (Figure 1). Comment trouver les points communs entre les structures de ces trois familles ?
Figure 1. Structures représentatives des grandes familles de composés à odeur santalée. De gauche à
droite, les structures dites campholéniques sont des cycles à cinq atomes de carbones inspirées du campholenal et possédant une chaine latérale variable. Les molécules de type santalane sont composées d’un bicycle 2,2,1 à 5 et 6 atomes de carbones. La nature de leur chaine latérale est également variable. La dernière famille regroupe les composés polycycliques pouvant porter de 2 à 4 cycles consécutifs.
Dans l’article « Structure-Odor Relationships of hemisynthetic β-santalol analogues » (article 5), une bibliothèque de molécules analogues à une molécule à odeur santalée a été créée grâce à la synthèse organique. L’odeur de ces molécules a été évaluée par un panel, ce qui a permis de discriminer les molécules à odeur santalée des non santalées. La richesse de cette bibliothèque de composés, combinée aux données de la littérature, a permis de construire des modèles d’olfactophores de l’odeur santalée. Typiquement, dans ce cas où les structures chimiques sont très diverses, la stratégie employée est de créer un modèle performant pour chaque famille de composés. Trois hypothèses complémentaires d’olfactophores ont été obtenues et pourront être utiles pour la conception rationnelle d’odorants santalés. On remarquera que dans ce type d’approche, uniquement basée sur un ensemble de molécules odorantes, la physiologie de l’olfaction n’est pas prise en compte directement. On peut donc se demander dans quelle mesure les modèles obtenus ont un lien avec les protagonistes biologiques impliqués dans notre sens de l’odorat.
A quoi correspondent les olfactophores de l’odeur santalée ?
Pour le cas de l’odeur santalée, il n’est pas possible de créer un seul et unique modèle d’olfactophore performant capable de rassembler les propriétés de toutes les molécules odorantes de cette famille. En s’appuyant sur nos connaissances en physiologie de l’olfaction, on soupçonne que le code combinatoire associé à cette odeur ne peut pas être constitué d’un seul récepteur olfactif. Partant du principe que les molécules odorantes santalées interagissent avec plusieurs récepteurs, dans quelle mesure les modèles d’olfactophores conçus précédemment correspondent aux cavités de ROs impliqués ?
111
La perspective de l’étude est de trouver un lien entre d’une part, les modèles d’olfactophores obtenus, uniquement basés sur la structure des molécules santalées et d’autre part le pharmacophore de ROs, construit à partir de ses agonistes connus. De manière intrigante, l’un des modèles d’olfactophores se superpose quasi-parfaitement avec le pharmacophore d’un RO humain, OR1G1.
Ceci permet d’émettre l’hypothèse que les cavités des ROs impliqués dans le code combinatoire d’une odeur seraient encodées dans les modèles d’olfactophores associés à celle-ci. A travers les résultats de cette étude et les perspectives associées, nous espérons établir l’existence d’un lien entre les olfactophores, couramment conçus par les chimistes avec l’aide de parfumeurs, et les pharmacophores de ROs réalisés par les biologistes. Cette méthode pourrait assister la sélection de ROs impliqués dans le code combinatoire d’une odeur ciblée.
Ma contribution à l’article 5 « Structure-Odor Relationships of hemisynthetic β-santalol analogues » est la constitution des modèles d’olfactophores de l’odeur santalée. Dans l’article 6, j’ai réalisé l’ensemble des expériences de modélisation moléculaire et aidé aux travaux de génie génétique à l’INRA de Dijon.
113