4.4 Essais prospectifs-rétrospectifs
Le niveau de preuve d’un essai prospectif-rétrospectif doit être considéré comme supérieur à celui d’une étude pour laquelle du matériel biologique est disponible ainsi qu’un test. Cependant, si le nombre de biomarqueurs à tester est important, il est alors nécessaire de prendre les mesures qui s’imposent afin de maintenir le taux d’erreur de type I à un niveau acceptable. C’est la raison pour laquelle, une confirmation à l’aide d’une où de plusieurs études prospectives-
rétrospectives est alors nécessaire.
Dans l’échelle des niveaux de preuves proposés par Hayes et al. (1996), une étude rétrospective possède au mieux le niveau II (table 2). Simon et al. (2009) ont proposé une révision des niveaux de preuves dans laquelle, une distinction particulière est attribuée aux études utilisant des échantillons biologiques conser- vés de manière prospective afin que ces études puissent obtenir le premier niveau de preuve.
Quatre catégories sont proposées :
— la catégorie A correspond aux essais prospectifs randomisés. Les patients sont recrutés, traités et suivis de manière prospective selon un protocole préétablit. L’étude est calibrée de sorte que l’utilité éventuelle du mar- queur puisse être démontrée. Les échantillons sont collectés et analysés au moment de l’essai selon le protocole préétablit. Bien qu’une confirmation provenant d’une étude indépendante soit la bienvenue, elle n’est cependant pas requise. Cette procédure est incluse dans la catégorie LOE-I, elle est la procédure de référence ;
— la catégorie B correspond à une deuxième procédure pouvant prétendre à un niveau LOE-I : il s’agit d’une étude utilisant des échantillons conservés d’un ECR afin d’étudier une nouvelle pratique ou un autre biomarqueur. Comme pour la catégorie A, dans une étude de la catégorie B, les patients sont recrutés, traités et suivis de manière prospective. Les échantillons sont aussi collectés de manière prospective et conservés selon les procé- dures standards. La question d’intérêt peut être posée après la réalisation de l’étude mère. Les échantillons ne doivent pas être testés avant que le protocole de l’étude ancillaire n’ait été établi et un plan d’analyse statis- tique déterminé. L’analyse des échantillons biologiques doit être réalisée en aveugle et indépendamment de l’obtention des données cliniques. L’étude ayant été calibrée afin de répondre à une question thérapeutique il est probable qu’elle n’ait pas la puissance statistique nécessaire pour mettre en évidence une éventuelle interaction entre traitement et biomarqueurs testés. En revanche, cette étude pourra mettre en évidence un effet lié au
42 4 - Ressources biologiques biomarqueur s’il est suffisamment important. Cependant, le risque de faux positifs est plus important que pour une étude de catégorie A et ce risque augment avec le nombre de biomarqueurs testés.
Pour que cette procédure soit à un niveau LOE-I, il est indispensable que les résultats de l’étude soient confirmés par une autre étude de type B basée sur un autre essai prospectif randomisé. Enfin il est aussi nécessaire que cette nouvelle étude utilise la même procédure (technologie) de test afin d’identifier et mesurer le biomarqueur dans les mêmes conditions. En outre, la question adressée doit être strictement la même que pour la pre- mière étude.
Les études qui ont montré puis confirmé l’association d’une mutation de KRAS avec une efficacité moindre de traitements du cancer colorectal par anticorps monoclonaux anti-EGFR (cetuximab et panitumumab) four- nissent une bonne illustration du succès des études rétrospectives sur tissus conservés lors d’essais prospectifs. [38, 36] Dans l’échelle des niveaux de preuve révisée par Simon et al. le résultat de ces études est LOE-I ; [39]2
— la catégorie C correspond aux études pour lesquelles des patients sont in- clus dans des protocoles et bénéficient de traitements standards. Les échan- tillons biologiques sont conservés et testés après la fin de l’étude. Aucune étude de puissance n’a été réalisée à l’avance. L’allocation des traitements, la collecte des résultats cliniques et le prélèvement des échantillons bio- logiques n’ont pas été prévus dans un protocole prospectif. Les résultats d’une étude de catégorie C sont sujet à biais de confusion et le risque de donner un résultat faussement positif est plus élevé que pour une étude de catégorie A ou B. Une étude de catégorie C peut prétendre à un niveau LOE-II si elle valide une ou plusieurs études de catégorie C ;
— la catégorie D correspond à un type d’études très fréquentes de recherche de biomarqueurs dans lesquels des échantillons biologiques et une technique d’analyse sont disponibles. Les résultats de ces études sont en générale peu reproductibles et par conséquent peu fiables.
2. Dans l’article American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion : Testing for
KRAS Gene Mutations in Patients With Metastatic Colorectal Carcinoma to Predict Response to Anti- Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Therapy (Journal of clinical Oncology), [39] les
auteurs déclarent : Provisional Clinical Opinion Based on systematic reviews of the relevant literature,
all patients with metastatic colorectal carcinoma who are candidates for anti-EGFR antibody therapy should have their tumor tested for KRAS mutations in a CLIA-accredited laboratory. If KRAS mutation in codon 12 or 13 is detected, then patients with metastatic colorectal carcinoma should not receive anti- EGFR antibody therapy as part of their treatment.
4.5 - Conclusion 43 La table 3 donne une correspondance entre les niveaux de preuves classiques (Hayes et al.) et ceux proposés pas Simon et al..
Niveaux de preuves pro-
posés par Hayes et al. Niveaux révisés parSimon et al. Validation
I A Non requise
I B Une ou plusieurs
II B Non requise
II C Deux ou plus
III C Non requise
IV-V D Sans objet †
†Les études de niveau LOE-IV ou V n’ont pas d’utilité clinique.
Table 3 – Niveaux de preuves pour l’évaluation de l’utilité clinique d’un biomarqueur révisés par Simon et al..
4.5 Conclusion
Idéalement, toute nouvelle pratique médicale ne peut être adoptée qu’à condi- tion qu’elle soit d’un niveau de preuve LOE-I. Or, seuls les essais prospectifs contrôlés randomisés sont susceptibles de fournir un tel niveau de preuve. En ce qui concerne les études pharmacogénétiques ou pharmacogénomiques, de tels essais ne sont pas toujours réalisables dans la pratique en raison de contraintes méthodologiques lourdes attachées à ce type d’études. Cependant, Simon et al. proposent qu’une étude ancillaire à un essai prospectif contrôlé randomisé (étude de type B) puisse prétendre à un niveau de preuve I si une ou plusieurs études de même catégorie venaient valider ses résultats.
La découverte puis la validation de l’influence d’une mutation de KRAS sur l’efficacité des traitements par anticorps monoclonaux anti-EGFR pour le trai- tement du cancer colorectal en est une illustration. Par conséquent, l’utilisation d’échantillons biologiques collectés conservés et annotés sous certaines conditions est d’une grande importance pour établir l’utilité d’un biomarqueur pronostic ou prédictif même si, en toute rigueur, cette utilisation est nécessairement rétrospec- tive.
45
Deuxième partie
La Leucémie Myéloïde Chronique
Sommaire
5 Introduction 46
5.1 Définition . . . 46