Essais d’oxydations biomimétiques sur le squelette chalasine polycyclique

Malgré ce problème de rendement et de coût global de la synthèse, quelques essais d’oxydations ont été tentés sur les tétracycles obtenus, notamment sur l’isomère 267 dont nous avons obtenu la plus grande quantité. Les manipulations ont été réalisées sur des quantités entre 0.5 et 5 mg pour économiser un maximum les substrats tétracycliques. De ce fait, la plupart des expériences ont été suivies par chromatographie liquide couplée à la spéctrométrie de masse (UPLC-MS, mode d’ionisation APCI). Les tétracycles oxydés représentés dans le Tableau 25 (152, 272 et

268) sont les produits hypothétiquement synthétisables dans les conditions utilisées, l’important

118 Tableau 25. Essais d’oxydation sur les précurseurs tétracycliques 264 et 267

- : pas de réaction, le produit de départ est récupéré Entré

e

Produit de départ

Agent oxydant Conditions Résultats

1 264 CrO3 -nBu4NIO4 MeCN/CH2Cl2 -40 °C à t.a., 16h - 2 267 air K2CO3 (2 éq.), DMF, 110 °C, 16h 273 uniquement 3 267 O2 TPP, hʋ, CH2Cl2 t.a., 20 min Conversion complète m/z = 506 (M+1), non isolé 4 267 O2 TPP, hʋ, CH2Cl2 t.a., 2h Dégradation 5 267 O2 1. TPP, hʋ, CH2Cl2 2. PPh3 t.a., 30min Conversion complète en m/z = 489 (M+1) 6 267 O2 1. TPP, hʋ, CH2Cl2 2. Me2S t.a., 30min Conversion complète en m/z = 489 (M+1) 7 267 O2 1. TPP, hʋ, CH2Cl2, t.a., 20 min 2. TFA (3.0 éq.), 0°C, 1h 2 produits formés en CCM Non identifiables 8 267 O2 TFA, CH2Cl2 - 9 267 O2 TPP, hʋ, CH2Cl2 SiO2, t.a., 2h15 Conversion complète en m/z = 520 (M+1)

119 Ainsi, si le tétracycle subit une réaction de Schenk-ène, l’hydropéroxyde 152 formé aura une masse molaire de 505, soit sous sa forme ionisée 506 [M+H+]. L’alcool 272 correspondant a une masse molaire de 489, soit 490 [M+H+]. Dans un autre cas, on pourrait imaginer une oxydation au pied du lactame qui donnerait également un produit de masse molaire 489 soit un

m/z de 490 [M-H+] (268).

Le premier essai tenté sur le substrat 267 a été inspiré de la synthèse totale de l’isochizogamine par Tokuyama, dans le but d’oxyder la position au pied du lactame.179 Curieusement, même en présence de doubles liaisons pourtant susceptibles de réagir avec le trioxyde de chrome, la réaction ne fonctionne pas et le susbtrat de départ a été récupéré (entrée 1). Un autre essai inspiré cette fois des travaux de Van der Eycken en conditions basiques (K2CO3) avec l’oxygène de l’air comme agent d’oxydation montre uniquement la formation du produit débenzoylé 273 (entrée 2, Schéma 79).180

Schéma 79. Débenzoylation de 267 en présence de K2CO3 à l’air

La suite des manipulations s’est plus orientée vers des conditions de Schenk-ène utilisant de l’oxygène, la m-tétraphénylporphyrine comme photo-sensibilisateur et la lumière (le montage réactionnel sera présenté dans le prochain chapitre). Le premier essai de Schenk-ène s’est montré plutôt encourageant puisque le produit de départ 267 disparaît après exactement 20 minutes d’agitation à température ambiante. Un produit majoritaire formé apparaît en LCMS avec une masse molaire de 506, pouvant donc correspondre à l’ajout un hydropéroxyde sur le squelette carboné (152). Malheureusement, la faible quantité de substrat de départ 267 utilisée dans cette expérience ne nous a pas permis d’identifier le produit formé par RMN 1H du mélange brut réactionnel. De plus, le produit récolté après purification semble se dégrader sur colonne de silice et nous n’avons pas pu conclure sur le résultat (entrée 3). Agiter plus longtemps (2 heures) dans les même conditions à conduit à la conversion complète du produit de départ 267 mais a entrainé une dégradation du produit observé à m/z 506 [M+H+] (entrée 4).

179 A. Takada, H. Fujiwara, K. Sugimoto, H. Ueda, H. Tokuyama, Chem. Eur. J. 2015, 16400-16403.

180 T. T. T. Trang, A. A. Peshkov, J. Jacobs, L. Van Meervelt, V. A. Pehskov, E. V. Van der Eycken, Tetrahedron Lett. 2015, 56, 2882-2886.

120 Dans l’hypothèse de l’instabilité de l’hydroperoxyde 152 formé, il était envisageable de réduire l’hydroperoxyde 152 en hydroxyle 272 en utilisant PPh3 ou encore Me2S (Tableau 25). Deux essais ont été réalisées en ajoutant PPh3 ou Me2S après conversion complète du produit de départ 267, la formation d’un pic à m/z = 489 [M+H+] a été observée dans les deux cas, pouvant correspondre au produit hydroxylé 272. Malheureusement encore, il nous a été impossible de déterminer la structure du produit formé après chromatographie sur gel de silice, qui semble une nouvelle fois se dégrader (entrées 5 et 6).

Deux essais en conditions acide (TFA) ont été tentés (entrées 7 et 8) en vue d’une tentative de clivage de Hock. L’ajout de TFA à 0 °C après formation du produit de m/z = 506 [M+H+] conduit à la formation de deux produits majoritaires (spectre UPLC-MS complexe), mais encore une fois non isolables. L’utilisation d’oxygène moléculaire (non-excité) comme agent oxydant en présence de TFA, comme l’ont réalisé Levesque et Seeberger pour leur synthèse de l’artémisinine 81,81 s’est montré inefficace sur notre substrat 267 (entrée 8). Enfin, des produits formés manifestement très instables sur colonne de silice ont tout de même été observés par CCM, d’où l’idée de rajouter de la silice dans le milieu réactionnel (le caractère acide de la silice pourrait éventuellement générer un clivage de Hock). Curieusement ici la réaction d’oxydation est plus lente, durant 50 minutes (au lieu de 20 minutes) pour consommer le produit initial 267 en produit di-oxygéné (m/z = 506 [M+H+], potentiellement 152, Schéma 80). De manière interéssante, l’agitation pendant 1h30 à température ambiante conduit à la transformation du produit de m/z 506 [M+H+] en un produit m/z = 520 [M+H+], qui pourrait éventuellement correspondre à l’isomère benzoylé 274 de la trichodermone (10) (entrée 9, Schéma 80).

Schéma 80. Possible formation de l’isomère benzoylé 274 de la trichodermone (10)

Malheureusement, même si le dernier essai (entrée 9) est très prometteur, ces expériences n’ont pour l’instant pas pu déboucher sur un résultat caractérisable, notamment à cause de la très faible quantité en tétracycles benzoylés 264, 266, et 267 disponibles.

121 Ainsi, il a été décidé d’envisager la synthèse du précurseur 150 avec une stratégie différente, faisant intervenir des réactifs peu onéreux et en envisageant la synthèse diastéréocontrôlée du précurseur de la réaction de Diels-Alder intramoléculaire 150 pour éviter la formation des isomères benzoylés 166 et 167.