Erythropoïétine recombinante humaine et neuroprotection

1.4.1 Etudes expérimentales

L’action neuroprotectrice de l’Epo repose sur de nombreux mécanismes cellulaires (inhibition de l’apoptose dans les tissus adjacents à la lésion, lutte contre l’excitotoxicité, protection de la BHE et activation de l’angiogénèse et de la neurogénèse). Ainsi de nombreuses études expérimentales in vivo ont pu mettre à profit ces effets neuroprotecteurs dans de nombreuses pathologies.

Dans des modèles d’occlusion de l’artère cérébrale moyenne, de nombreuses études expérimentales attestent de l’effet neuroprotecteur de l’Epo quelle soit administrée par voie intraventriculaire (Sakanaka, Wen et al. 1998; Bernaudin, Marti et al. 1999), intrapéritonéale (Brines, Ghezzi et al. 2000; Wang, Zhang et al. 2004; Aluclu, Acar et al. 2007; Esneault, Pacary et al. 2008), intranasale (Yu, Xu et al. 2005; Fletcher, Kohli et al. 2009) ou intraveineuse (Villa, van Beek et al. 2007; Wang, Zhang et al. 2007). L’ensemble de ces

études animales ont montré une diminution du volume cérébral infarci et une amélioration des scores neurocomportementaux par l’administration d’Epo. L’Epo utilisée dans ces différentes études était la rh-Epo à des doses variables de 500 à 5000 UI/Kg. L’importance de l’Epo endogène a pu être également démontrée par l’administration de R-Epo soluble neutralisant l’Epo endogène et entraînant une augmentation du volume cérébral infarci (Sakanaka, Wen et al. 1998).

Dans le traumatisme crânien, l’Epo a largement montré son intérêt dans différents modèles expérimentaux de TC: impact-accélération (Yatsiv, Grigoriadis et al. 2005; Verdonck, Lahrech et al. 2007; Valable, Francony et al. 2010), impact cortical contrôlé (Brines, Ghezzi et al. 2000; Lu, Mahmood et al. 2005; Cherian, Goodman et al. 2007; Xiong, Lu et al. 2008; Xiong, Mahmood et al. 2008; Xiong, Chopp et al. 2009) et cryolésion pariétale (Siren, Radyushkin et al. 2006; Grasso, Sfacteria et al. 2007). L’administration d’Epo était effectuée jusqu’à 24H après le TC. L’évaluation histologique démontrait une réduction du volume contus (Figure 28), une diminution des pertes cellulaires au niveau de l’hippocampe (Brines, Ghezzi et al. 2000; Cherian, Goodman et al. 2007; Xiong, Lu et al. 2008; Xiong, Mahmood et al. 2008) ainsi qu’une diminution de l’œdème cérébral (Figure 29) (Verdonck, Lahrech et al. 2007; Valable, Francony et al. 2010).

Figure 28 : Diminution des dommages cérébraux après TC d’après Brines et al, 2000

Figure 29 : Diminution de l’OC post-traumatique en gravimétrie d’après Verdonck et al, 2007.

L’évaluation neurocomportementale retrouvait une diminution des déficits moteurs, une restauration des fonctions cognitives (Yatsiv, Grigoriadis et al. 2005) ainsi qu’une amélioration de la mémorisation spatiale (Lu, Mahmood et al. 2005). Les effets neuroprotecteurs de la rh-Epo étaient associés avec une diminution de l’apoptose (Yatsiv, Grigoriadis et al. 2005) concomitante d’une augmentation de l’expression du gène anti-apoptotique BCL-2 (Liao, Zhi et al. 2008). Des propriétés anti-inflammatoires ont été également démontrées avec une diminution de la sécrétion d’IL-1β et de TNF-α (Yatsiv, Grigoriadis et al. 2005). Une diminution de la synthèse du NO a également été rapportée (Cherian, Goodman et al. 2007; Valable, Francony et al. 2010) ainsi que des propriétés anti-oxydantes (Ozturk, Demirbilek et al. 2005). L’effet neuroprotecteur de l’Epo implique sa liaison au R-Epo puisque ces effets disparaissent chez des souris KO pour ce récepteur (Xiong, Mahmood et al. 2008). En utilisant ce même modèle les mêmes auteurs ont démontré que les propriétés neuroprotectrices post-traumatiques pourraient être liées à une fixation de l’Epo avec le R-Epo endothélial (Xiong, Mahmood et al. 2010).

L’effet neuroprotecteur de l’Epo a pu être également établi dans d’autres pathologies comme l’hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA). Ainsi l’Epo pourrait devenir un traitement du vasospasme par le biais de son action vasodilatatrice NO-dépendante sur les cellules endothéliales (Santhanam, Smith et al. 2005). D’autres modèles ont également montré des effets bénéfiques de l’Epo comme l’hypoxie néonatale (Sun, Calvert et al. 2005) ou le status epilepticus (Chu, Jung et al. 2008).

Dans la pathologie infectieuse, une réduction de la réponse inflammatoire a pu être mise en évidence dans des atteintes infectieuses neuroméningées comme le neuropaludisme (Kaiser, Texier et al. 2006). L’effet bénéfique de l’Epo serait alors lié à l’inhibition de la surexpression du TNF alpha et de l’interféron gamma.

1.4.2. Etudes cliniques

Dans la pathologie ischémique, l’ensemble des résultats expérimentaux a permis la réalisation précoce d’une étude clinique de phase II incluant 40 patients porteurs d’AVC ischémiques. Une injection quotidienne pendant 3 jours de 33 000 UI/kg de rh-Epo révéla alors une diminution du volume infarci en IRM sans effets indésirables manifestes ainsi qu’une meilleure récupération fonctionnelle à 1 mois (figure 30) (Ehrenreich, Hasselblatt et al. 2002).

Figure 30 : Amélioration des scores fonctionnels neurologiques d’après Ehrenreich et al, 2002.

Ces résultats encourageants ont conduit à la mise en place d’un essai multicentrique en Allemagne incluant 522 patients avec un AVC ischémique (Ehrenreich, Weissenborn et al. 2009). Les résultats de cette étude ont été cependant décevants retrouvant une plus forte mortalité dans le groupe traité par Epo en lien avec une interaction probable entre la thrombolyse et l’Epo augmentant le nombre de saignements intracérébraux.

Dans la pathologie traumatique, il n’existe pour le moment pas d’étude achevée étudiant directement l’effet de l’Epo sur le TC. Cependant, une étude rétrospective récente montra que les patients avec un TC grave traités par Epo en raison d’une anémie avaient une diminution de leur mortalité hospitalière en comparaison avec des patients témoins (Talving, Lustenberger et al. 2010). De même, dans une étude de phase II, dont l’objectif était d’étudier les effets de l’Epo comme agent erythropoïétique chez des patients de réanimation, une diminution de la mortalité du sous-groupe admis pour traumatisme a été démontrée (Corwin, Gettinger et al. 2002). Cette étude s’est poursuivie par une plus large étude de phase III montrant que l’administration hebdomadaire de rh-Epo diminuait la mortalité des patients traumatisés (Corwin, Gettinger et al. 2007). Une plus grande incidence des thromboses veineuses profondes a cependant été retrouvée également chez les patients traités par rh-Epo. Enfin, une étude multicentrique internationale, randomisée contre placébo, est actuellement en cours dans le TC avec l’epoïétine alpha à la dose de 40000 UI 1 fois par semaine pendant 3 semaines (ClinialTrials.gov : NCT00987454).

Enfin dans l’HSA, 2 études mono-centriques de phase II ont été menées pour étudier l’efficacité et l’innocuité de l’administration de rh-Epo dans les 72H qui suivent une HSA par rupture anévrismale. La première étude fût négative (Springborg, Moller et al. 2007). La deuxième plus positive retrouva une diminution de l’incidence des vasospasmes sévères et des déficits ischémiques retardés sans montrer de différence de devenir neurologique à 6 mois cependant (Tseng, Hutchinson et al. 2009). Enfin, l’administration de rh-Epo à la dose de 30 000 UI pendant 3 jours a permis l’amélioration de la PtiO₂ chez 22 patients avec un vasospasme sévère (Helbok, Shaker et al. 2012).