De futurs projets pourraient donc être proposés à la suite des résultats que nous avons obtenus.
Protocole d’administration du TMZ adaptatif
A la suite du dernier projet, montrant la possibilité d’optimiser le protocole d’administration du TMZ de façon individuelle, nous pouvons penser à établir un processus d’optimisation du traitement tout au long du suivi du patient, comme proposé par Prague et collègues dans le cadre de patients atteints du VIH (Prague et al. 2012). Ainsi, le traitement standard serait administré pendant une première période, les trois premiers mois par exemple, et à partir des observations de taille tumorale, les paramètres individuels du modèle peuvent être estimés en utilisant l’approche bayésienne expliquée dans le Chapitre 3. A l’aide de ces paramètres individuels, le protocole d’administration du TMZ peut être optimisé, et évalué à l’aide de l’approche stochastique, afin de vérifier s’il est suffisamment efficace. S’il s’avère que le protocole optimisé ne permet pas d’améliorer la réponse tumorale, cela pourra signifier que le patient a de grands risques de développer de la résistance, et ainsi l’arrêt du TMZ pourrait être le choix à faire. Ce processus pourrait ensuite être renouvelé à mesure que de nouvelles données de tailles tumorales sont obtenues.
Pour pouvoir proposer cette méthode, il nous faut tout d’abord vérifier que ce nouveau modèle est capable de prédire la dynamique tumorale à partir d’observations de tumeur précoce, ou tout au moins prédire la durée et l’amplitude de la réponse. Nous pourrons ensuite tester ce processus sur des patients dont les données n’ont pas été utilisées pour la construction du modèle, afin de vérifier sa pertinence.
Optimisation de l’administration du TMZ au niveau de la population
Comme nous l’avons suggéré, il serait intéressant de parvenir à introduire les informations génétiques comme covariables dans le modèle de résistance. Cela permettrait de comprendre de quelle manière ces altérations génétiques impactent la chimio-sensibilité des tumeurs. De plus l’ajout de covariables rend possible l’identification de sous-populations de patients dont le profil de réponse est similaire. Ainsi, plutôt que d’optimiser le protocole thérapeutique de
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manière individuelle, nous pourrions l’optimiser sur un sous-groupe de patients, afin de prolonger la durée de réponse médiane, et de réduire la taille médiane des tumeurs. Si ce modèle peut être relié à un modèle de survie, nous pourrions alors optimiser le protocole thérapeutique afin de prolonger la durée de survie médiane des patients. Un tel projet nécessite cependant une plus large base de données.
Cette approche pourrait alors être utilisée lors des essais cliniques, afin de déterminer le protocole optimal pour un traitement. Nous pourrions penser à traiter un premier groupe de patients avec le protocole standard, puis à analyser les tailles tumorales de ces patients à travers un modèle décrivant l’émergence de résistance. A l’aide de covariables, différents profils de réponse pourraient être identifiés, et ainsi le protocole d’administration pourrait être optimisé pour chacun de ces sous-groupes de patients. Les protocoles optimisés seraient ensuite évalués à l’aide de l’approche stochastique, afin de vérifier qu’ils sont plus efficaces et pertinents que le protocole standard. Ils pourraient enfin être administrés à un second groupe de patients.
Développement d’applications ou de logiciels
La possibilité de simuler différents protocoles thérapeutiques pour le PCV, et d’étudier l’impact sur la durée de réponse au sein de la population pourrait faire l’objet d’une application à développer, utilisable pour les cliniciens afin de déterminer un protocole optimal à tester en essai clinique.
Les résultats de prédiction pourraient également être utilisés au sein d’un logiciel, dont les oncologues pourraient se servir quotidiennement pour adapter la durée de traitement pour chaque patient. Il serait également intéressant de proposer une application permettant de mettre à jour les prédictions à mesure que de nouvelles tailles tumorales sont mesurées. L’adaptation du protocole thérapeutique n’en serait ainsi que plus précise. Il serait enfin pertinent de coupler les résultats de prédiction avec le modèle de résistance, et l’optimisation. Nous pourrions ainsi proposer un logiciel permettant d’adapter non plus seulement la durée du traitement, mais également l’intervalle de temps entre chaque cycle, et la dose à administrer. Cela permettrait d’obtenir un outil complet pour personnaliser la prise en charge de chaque patient. Ces approches pourraient également être transposées à d’autres types de cancers et de traitements chimiothérapiques.
149 Développement de modèles en trois dimensions
Les modèles que nous proposons dans ces travaux ne prennent pas en compte la capacité des gliomes de bas-grade à se diffuser dans le tissu cérébral sain. Or, ce phénomène contribue à l’expansion de la tumeur, au même titre que la prolifération des cellules, que nous décrivons dans nos modèles. De plus, l’information de la taille et de la forme du gliome de bas-grade peut être pertinente pour les cliniciens, afin de décider si une chirurgie est envisageable. Ainsi, développer des modèles de croissance tumorale en trois dimensions pour les gliomes de bas-grade est approprié pour aider à l’amélioration de la prise en charge des patients. Il serait donc intéressant de développer les outils mathématiques nécessaires à l’analyse de données tumorales dans un contexte de population, et pour des modèles décrits à l’aide d’équations aux dérivées partielles. Les outils actuellement développés demandent trop de temps de calcul pour estimer les paramètres de modèles à base d’EDP. Des méthodes sont proposées pour réduire ces temps de calcul et permettre l’utilisation de modèles complexes dans une approche de population (Barbillon et al. 2015).
Les modèles que nous avons présentés pourraient être la base de ces nouveaux modèles, auxquels un terme de migration cellulaire serait rajouté. Nous pourrions alors tester la capacité des modèles à prédire la durée et l’amplitude de la réponse tumorale, mais également les endroits où la tumeur se rétracte le plus, et quelles zones du cerveau sont alors dégagées. De la même façon, pour l’optimisation des protocoles, le critère pourrait contenir une indication sur la forme du gliome de bas-grade. Ces renseignements pourraient s’avérer très utiles afin de déterminer quel traitement est le plus adapté, et combien de temps il doit durer avant de changer de stratégie thérapeutique.
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