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Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah
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Liste
Abréviation :
AA : Acides Aminés
ADN : Acide Désoxyribonucléique
AMP : AntiMicrobial Peptide
ARN : Acide Ribonucléique
ATU : Autorisation Temporaire d’Utilisation
BPI : Bactericidal / Permeability Increasing Protein Cellule
NK : Cellule Natural Killer
CMB : Concentration Minimale Bactéricide
CMH : Complexe Majeur d’Histocompatibilité
CMI : Concentration Minimale Inhibitrice
CMV : CytoMégaloVirus
CRAMP : Cathelin Related Antimicrobial Peptide
CSαβ : Cysteine stabilized α-helix β-sheet
CYP : Cytochrome P
ERG : Entérocoque Résistant aux Glycopeptides
ERV : Entérocoque Résistant à la Vancomycine
FDA : Food and Drug Administration
FTIR : Transformée de Fourier
GAG : GlycosAminoGlycane
HBD- : Human Betâ Defensin
hCAP-18 : Human Cationic Antimicrobial Peptide 18 HD- Human Defensin
HNP- : Human Neutrophil Peptide Abréviations 6 HSV : Herpès simplex virus Ig ImmunoGlobuline
IGF-I : Insuline Growth Factor I
IL : InterLeukine LB : Lymphocyte B LPS : LipoPolySaccharide LT : Lymphocyte T NAG : N-Acétyl-Glucosmaine NAM : N-Acétyl-Muramique NFκB : Nuclear Factor κ B
PAM : Peptide AntiMicrobien
pGLa : peptide Glycine-Leucine-amide
PGS : Peptide Glycine-Sérine
RMN : Résonnance Magnétique Nucléaire
SARM : Staphylococcus aureus Résistant à la Méthicilline
SRC 3 : Co-Récepteur aux Stéroïdes 3
TGF α : Transforming Growth Factor α
TLR : Toll-Like Receptor
TNF-R1 : Tumor Necrosis Factor - Receptor 1
UFC : Unité Formant Colonie
VIH : Virus de l’Immunodéficience Humaine XPF : Xenopsin Precursor Fragment
Liste
Listes des figures :
Figure 1 : Structure d'un acide aminé ... 8 Figure 2 : Différentes structures des peptides antimicrobiens ... 9 Figure 3: variétés de structures des peptides antimicrobiens cationiques ... 12 Figure 4 Structure secondaire d’un peptide en hélice-α ... 12 Figure 5 : structure des peptides cycliques à ponts disulfure ... 15 Figure 6 : Structure secondaire d’un peptide linéaire non structuré ... 16 Figure 7 : schémas représentant le précurseur de la cathélicidine humaine et la libération protéolytique du peptide actif, LL-37 ... 20 Figure 8 : Représentation schématique de l’organisation génomique et peptidique de la cathélicidine humaine hCAP18/LL-37. Les exons 1-3 sont conservés dans tous les gènes des cathélicidines. La parties variable correspond à l'exon 4 ... 21 Figure 9: Structure et séquence en AA de la Cathélicidine LL-37 ... 21 Figure 10 : Structures tridimensionnelles des défensines ... 23 Figure 11 : Alignement de séquences des défensines-α humaines ... 26 Figure 12 : Structure cyclique de la défensine-θ-1 des macaques Rhésus ... 27 Figure 13 : Organisation schématique des gènes et peptides des défensines ... 29 Figure 14: Structure de la magainine 2 ... 32 Figure 15 : structure schématique du peptidoglycane ... 35 Figure 16 : Structure schématique de la paroi des bactéries à Gram positif. ... 36 Figure 17 : Description de la paroi des bactéries à Gram négatif. ... 37 Figure 18 : Schéma d'une membrane plasmique de bactérie ... 38 Figure 19 : Influence de la composition membranaire sur la sélectivité membranaire. Figure adaptée et traduite de la référence ... 40 Figure 20 : Changement de conformation d'un peptide, et d’un copolymère à séquence aléatoire en présence d'une membrane ... 42 Figure 21 : modèles d'insertion des PAMs dans les bicouches lipidiques ... 43 Figure 22 : Illustration du mode d’action des peptides antimicrobiens ... 44 Figure 23 : Illustration des principaux mécanismes d’action des peptides antimicrobiens cationiques ... 47 Figure 24 : Autres modèles d’insertion membranaire ... 47
Figure 25 : Mécanismes d'action intracellulaire des PAMs ... 48 Figure 26: Activités des peptides antimicrobiens ... 53 Figure27 : Modulation de la défense immune innée par les peptides antimicrobiens ... 60 Figure 28: Les différentes voies de polarisation des macrophages ... 62 Figure 29: Schéma bilan des fonctions microbicides et immuno-modulatrices des peptides antimicrobiens ... 69 Figure 30: mécanisme de résistance acquise aux PAMS... 74 Figure 31 : État actuel de développement des peptides antimicrobiens ... 80
Liste des tableaux
Tableau I : Principales classes de peptides antimicrobiens cationiques présentées selon la structure et la composition en acides aminés des peptides qu’elles regroupent. ... 14 Tableau II : Classification des peptides antimicrobiens en fonction de leurs structures. ... 18 Tableau III : Principales caractéristiques des défensines-α et -β humaines ... 25 Tableau IV : Récapitulatif des différents modes d'action des PAMs ... 49 Tableau V : Spectre d’activité antivirale des PAM ... 57 Tableau VI : Exemples de quelques peptides antimicrobiens et de leurs implications dans différentes maladies ... 71 Tableau VII : peptides antimicrobiens naturels modifiés, synthétiques et les séquences mimétiques. ... 79 Tableau VIII : PAMs en essais cliniques (phase I-III)... 81 Tableau IX : PAMs en phase préclinique . ... 82
I. Introduction ... 1
II. Historique ... 3
III. Structure et classification des peptides antimicrobiens ... 6
1. Introduction: ... 7 2. Définition d'un peptide : ... 8 3. Structures primaire, secondaire et tertiaire d'un peptide : ... 9 4. Classification des peptides antimicrobiens: ... 10 4.1. Les peptides antimicrobiens cationiques: ... 11 4.2. Les PAMs dérivés de grandes protéines ... 16 4.3. Peptides anioniques... 16 4.4. Exemples de quelques principaux familles de petides antimicrobiens... 19
IV. Mécanismes d’action et spectres d’activité ... 33
1. Rappel sur caractéristiques des membranes cellulaires ... 34 2. La sélectivité membranaire des PAMs : ... 39 3. Caractéristiques des PAMs : ... 41 4. Mécanismes d’action des peptides antimicrobiens cationiques : ... 44 5. Mécanismes d'action des PAMs anioniques : ... 50
V. Activité biologique des peptides antimicrobiens ... 51
1. Introduction : ... 52 2. L’activité directe des peptides antimicrobiens : ... 54 2.1. Activité antibactérienne et antifongique : ... 54 2.2. Activité antiparasitaire: ... 54 2.3. Activité anti-cancéreuse : ... 55 2.4. Activité antiviral: ... 56 .
3 Rôle des peptides antimicrobiens dans l’immuno-modulation: ... 58 3.1. Quelques rappels sur l’immunité : ... 58
.
3.2 Modulation de la défense immune innée par les peptides antimicrobiens : ... 61 3.3. Modulation de la défense immune adaptative par les peptides antimicrobiens : ... 68 4. Implication des peptides antimicrobiens dans les pathologies : ... 70
VI. Mécanismes de résistances aux peptides antimicrobiens ... 72
1. La résistance constitutive : ... 73 2. La résistance acquise : ... 73 2.1. La modification de la charge : ... 73 2.2. La modification de la fluidité membranaire : ... 73 2.3. La production d’enzymes protéolytiques : ... 74 2.4. Le mécanisme efflux-dépendant : ... 74 2.5. La modification des cibles intracellulaires : ... 74
VII. Potentiel comme médicament ... 75
1. Modifications pour un meilleur potentiel thérapeutique : ... 78 2. Développement clinique des peptides antimicrobiens : ... 80
Conclusion ... 83 Résumés ... 4 Références ... 8
Les peptides antimicrobiens (PAMs), également appelés ≪ Host défense peptides ≫, sont de petites molécules de taille et de structure variables (5 à 50 aminoacides) qui interviennent dans la réponse immunitaire innée de nombreux organismes vivants, et constituent ainsi leur première ligne de défense contre les agressions. Ils sont généralement cationiques, à caractère amphipatique et sont conservés dans le règne animal et végétal. En effet, les PAMs sont retrouvés aussi bien chez les plantes, les bactéries, les insectes et les vertébrés.
A la différence des antibiotiques, ils exercent leur action microbicide sur un large spectre de pathogènes qui inclut les bactéries, les champignons et levures, les parasites mais aussi les virus. Les PAMs ont pour fonction première l’élimination directe de pathogènes en induisant la déstabilisation structurale de leur membrane puis la mort de ceux-ci. Cependant, nombre d’entre eux sont maintenant connus pour exercer, en plus de leur fonction microbicide directe, un rôle modulateur de la réponse immunitaire à plusieurs niveaux.
L’émergence d’une résistance de plus en plus importante des pathogènes à l’égard des antibiotiques nécessite de trouver de nouvelles sources thérapeutiques et a contribué à l’essor de la recherche sur les PAMs.
C’est durant les quinze dernières années du 19ème siècle que des activités antimicrobiennes dans le sang, les sécrétions, les leucocytes et les tissus lymphatiques ont été découvertes[1].La colicine V fut le premier PAM découvert en 1925 par André Gratia. Il s’agit d’un PAM appartenant à la famille des bactériocines, produit par certaines souches de la bactérie
Escherichia coli et exerçant une action microbicide dirigée vers les grams négatifs [2].
La découverte de ce premier PAM a été suivie par la mise en évidence de la nisine par Rogers en 1928[3] .La nisine est un PAM produit par la bactérie Lactococcus lactis, qui inhibe la croissance de bactéries Gram-positives. Ces études ont permis de mettre en évidence l’existence de PAMs chez les organismes inferieurs, mais on les retrouve également chez les plantes, les insectes et les vertébrés.
Ainsi, le premier PAM isolé à partir d’un organisme vivant supérieur fut découvert dans les années 1981. Il s’agit d’une cécropine, produite par le lépidoptère Hyalophora
cecropia [4] .Différentes formes de la famille des cécropines ont ensuite été découvertes dans
diverses espèces d’insectes comme d’autres lépidoptères, les diptères et les coléoptères [5] et même chez les mammifères. En effet, en 1989, Lee et ses collaborateurs ont isolé un PAM de la famille des cécropines chez le porc, nommé cécropine P1 [6] .Ces PAMs sont connus pour exercer une activité antimicrobienne étendue, ciblant les bactéries Gram positives et Gram négatives mais aussi les champignons [7].
La peau des amphibiens est également une souche riche de PAMs. Ainsi, la première découverte de PAMs d’amphibien fut l’identification des bombinines, par G. Kiss et H. Michel en 1962, dans les secrétions cutanées de la grenouille Bombina variegata, constituées de 24 acides aminés[8], puis les magainines par Zasloff qui sont secrétées par la peau de la grenouille africaine Xenopus laevis en pratiquant une incision sur la peau de la grenouille et en plongeant cette dernière dans de l’eau contenant une concentration élevée en bactéries, virus et champignons. L’infection paraît inévitable, pourtant la plaie de la grenouille cicatrise sans problème, montrant ainsi qu’elle possède un moyen de défense contre les germes pathogènes. C’est ainsi que les Magainine-1 et 2 sont isolées [9,10, 11].
Ces découvertes furent suivies, dans les années 1990s, par la découverte des dermaseptines isolées à partir de la peau des grenouille appartenant au genre Phyllomedusae [12]. Ces PAMs exercent une activité microbicide sur un large spectre de pathogènes incluant les bactéries, les champignons, les protozoaires et les virus enveloppes [13].
A partir des années 1990, la recherche sur les peptides antimicrobiens s’accélère : on découvre de plus en plus d’organismes producteurs, dans le règne animal et végétal. A l’heure actuelle, plus de 3000 peptides antimicrobiens d’origines divers sont connus et répertoriés dans des bases de données telles que ≪The Antimicrobial Peptide Database≫ .
III. Structure et classification
des peptides antimicrobiens
1. Introduction:
Les PAMs constituent la première ligne de la défense de nombreux organismes vivants qui regroupent les organismes invertébrés et vertébrés. Ils peuvent être produits au cours de la réponse immunitaire ou être stockés dans des granules sous forme de précurseurs, puis être excrétés sous forme active par clivage de ces précurseurs suite à une agression extérieure. Certains PAMs peuvent être secrétés localement, comme les magainines par exemple qui sont secrétée par la peau d’amphibiens.
On distingue deux voies de synthèse des PAMs : la voie non-ribosomale et la voie ribosomale. Les PAMs obtenus par la voie non-ribosomale sont essentiellement des peptides synthétisés par les organismes inferieurs que sont les bactéries, les champignons et les streptomycètes. Ils sont produits à partir de complexes multienzymatiques et sont à l’origine de plusieurs classes d’antibiotiques[14] .
La voie de synthèse ribosomale des PAMs concerne les PAMs produits par une grande diversité d’organismes vivants comprenant les mammifères, les reptiles, les oiseaux, les amphibiens, les insectes, les plantes et les microorganismes [15]. Ces PAMs, dits ≪ naturels ≫, sont stockes dans des granules de sécrétion et sont libérés sur le site d’agression lors de la réponse immunitaire [16, 17] .
Malgré leur diversité structurale, les PAMs conservent des caractéristiques communes qui semblent essentielles à leur activité antimicrobienne [15, 18, 19] . Il s’agit de molécules de petite taille, constituées de moins de 50 acides aminés en général, amphipatiques et dont la grande majorité acquière une charge globale positive de par la présence de nombreux résidus Arginine et/ou Lysine, leur conférant un caractère cationique. La séquence d’acides aminés constituant un PAM, allant de l’extrémité N-terminale à l’extrémité C-terminale, constitue sa séquence primaire qui est linéaire. Les acides aminés présents dans la chaine peptidique peuvent interagir entre eux, lui conférant une certaine structure secondaire. Cette structure plus complexe peut être de deux types : les hélices α et les feuillets β. La séquence tertiaire des PAMs consiste au repliement de la chaine polypeptidique dans l’espace. Elle inclut la présence de ponts disulfures. Les structures secondaires et tertiaires d’un peptide conditionnent son mode de fonctionnement.
2. Définition d'un peptide :
Les peptides sont, par convention, des protéines de petite taille : ils font moins de 100 acides aminés (AA) ; la plupart des peptides antimicrobiens ont moins de 50 AA.
La structure générale d’un acide aminé est la suivante :
Figure 1 : Structure d'un acide aminé
R représente la chaine latérale, et peut être :
-
Polaire : sérine, thréonine, tyrosine, glutamine, asparagine, cystéine.-
Non-polaire : valine, alanine, leucine, phénylalanine, glycine, tryptophane, proline,isoleucine, méthionine.
-
Acide : acide aspartique, acide glutamique.3. Structures primaire, secondaire et tertiaire d'un peptide :
La structure primaire est la séquence en AA. Par convention, elle se définit de l’extrémité azotée N-terminal à l’extrémité carboxyl C-terminal. Cette séquence est linéaire, les AA composant peuvent ainsi interagir entre eux et former des structures secondaires plus complexes.
La structure secondaire peut se décrire sous deux formes :
- l’hélice α (figure 2), constituée d’une chaine principale enroulée permettant des liaisons H entre les résidus d’AA [20] . Le caractère amphiphile des peptides vient du fait que les résidus hydrophobes s’assemblent d’un côté et les résidus hydrophiles de l’autre. L’hélice α est très polarisée du fait que toutes les liaisons hydrogènes sont parallèles : N-terminal anionique et C-terminal cationique [10] ;
- le feuillet β (figure 2) est une structure où la chaine de résidus est repliée sur elle-même de façon parallèle ou antiparallèle, et stabilisée par des liaisons hydrogènes maintenant la structure. En raison des polarités, les assemblages antiparallèles sont plus stables.
La structure en coude peut s’apparenter à une structure secondaire particulière. Il s’agit en fait d’un repliement particulier du squelette carboné. Le plus souvent, le coude relie deux structures secondaires (hélices ou brins).
La structure secondaire des peptides antimicrobiens (PAM) est considérée comme un point important dans la compréhension du mode de fonctionnement de ces derniers [11].
Figure 2 : Différentes structures des peptides antimicrobiens
A : la tachyplesine ; B : la magainine-2. En jaune : les ponts disulfure[21]
La structure tertiaire correspond au repliement de la chaîne protéique. Ces repliements sont liés à l'existence de résidus encombrants ou chargés. Cette structure est stabilisée par :
- des liaisons hydrogènes entre les résidus d'acides aminés (exemple : serine --- lysine)*;
- des liaisons ioniques (exemple : glycine ---lysine) ;
- des liaisons hydrophobes (ou Van der Waals) entre les résidus apolaires ; - des ponts disulfures entre les résidus de cystéine.
La structure tridimensionnelle d’un peptide est intimement liée à sa fonction : si la structure est cassée (par l’emploi d’un agent dénaturant par exemple), le peptide perd sa fonction, il est dénaturé. L’analyse de la structure globale des PAM se fait surtout grâce à des techniques de basse résolution comme dichroïsme circulaire ou Transformée de Fourier (FTIR) [11, 21].
Certains peptides présentent des structures mixtes en hélice α et feuillet β, d’autres sont des peptides riches en certains AA, comme la glycine, la proline, ou encore l’arginine, qui ne peuvent pas former d’hélice α [22]. Ce sont les peptides en hélice α et en feuillet β qui sont les plus nombreux dans les peptides naturels.
4. Classification des peptides antimicrobiens:
Plusieurs classifications ont été établies depuis leur découverte qui remonte au début des années 1920. Aujourd’hui, on compte 3085 peptides dont 2281 sont d’origine animale, 349 d’origine végétale, 342 d’origine bactérienne, 20 provenant des champignons, 8 des protistes, et 5 des archées ,incluant certains peptides d'origine synthétique (The antimicrobial peptide database) . Ainsi, une première classification portant sur leur origine a été proposée dans laquelle chaque peptide porte le nom de l’être vivant dont il est originaire, par exemple chez les bactéries, on les a nommés bactériocines[19,23].Chez Drosophila melamogaster, la drosomycine est l’un des premiers PAM découvert chez les insectes [24]. De même, chez les amphibiens, un peptide antimicrobien, à propriété hémolytique, a été mise en évidence en 1962 chez Bombina variegata (crapaud sonneur à ventre jaune), baptisé bombinine. La multiplication des découvertes, mais surtout la coexistence de peptides différents au sein
d’une même espèce, a conduit la communauté scientifique à chercher une classification plus pertinente. Plusieurs noms de familles ont émergé, par exemple : les Défensines, les Cathélicidines, les Histatines, les Cécropines et Magainines. Seulement, des critères différents ont été choisis pour la dénomination de ces familles de peptides : les défensines pour leur action de défense de l’organisme, les cathélicidines pour leur structure (domaine cathelin), ou encore le nom de cécropines provenant du nom du papillon chez lequel il a été découvert.
De nos jours, les peptides antimicrobiens [25] sont classés selon leur charge globale, en peptides cationiques ou non cationiques, et leur structure secondaire [26].
Les peptides cationiques sont classés selon trois grandes familles [24] :
-
les peptides linéaires formant des hélices α-
les peptides contenant un pourcentage élevé en un seul AA-
les peptides riches en cystéine avec un ou plusieurs ponts disulfure.Parmi les peptides non-cationiques, nous distinguons les peptides anioniques et les peptides dérivés de grandes protéines.
Nous nous intéresserons principalement aux PAM cationiques.
4.1. Les peptides antimicrobiens cationiques:
Ces derniers sont eux même classés en trois grandes familles en fonction de leur structure primaire et/ou secondaire [24], On retrouve ainsi:
-
Des peptides formants des hélices α comme la Cathélicidine humaine LL-37, un peptide avec une charge nette de +6 qui adopte une structure en hélice α en présence de membrane [27],-
Des peptides riches en résidus basiques, lysine, arginine, histidine, comme l’histatine [23, 24],-
Des peptides possédant un ou plusieurs ponts disulfures, appelés cycliques telles que les défensines [28].Figure 3: variétés de structures des peptides antimicrobiens cationiques [30].
4.1.1. Les peptides linéaires formant des hélices α:
Ce sont des peptides linéaires dépourvus de résidus cystéine et qui adoptent une structure en hélice-α amphipatique (Figure 4), comme les magainines des amphibiens [21] ou la cathélicidine humaine LL-37 [29].
En général, ces peptides ne se structurent qu’au contact de la membrane des bactéries
ou en solution [31]. Ils sont également : - de petite taille (< 40 acides aminés), - très amphiphiles,
- nettement chargés, ce qui leur permet l’interaction avec les phospholipides des membranes des micro-organismes et de ce fait leur insertion dans ces membranes. Chez les insectes, ces peptides sont très répandus, et sont produits par le corps gras, certains épithéliums et dans l’hémolymphe [24]. On y trouve par exemple : les Cécropines, chez la mite de la soie (Hylophora cecropia), ou encore chez l’anophèle (Anophèles gambiae) ainsi que la Mélittine dans le venin d’abeille [32] .
Chez les amphibiens, les PAM sont localisés dans les sécrétions cutanées, muqueuses ou encore dans l’épithélium intestinal[33] . Ainsi, on trouve des Magainines sur la peau de Xénope (Xenopus laevi), la Bombinine sur celle du crapaud sonneur à ventre jaune (Bombina
variegata) et la Temporine au niveau de la peau de la grenouille rouge d’Europe (Rana temporaria) [10, 21, 34].
Chez les mammifères, on retrouve les PAM dans les cellules phagocytaires, sur la peau et au niveau des muqueuses. Une seule famille de peptides linéaires en hélice α est décrite chez les mammifères, il s’agit des Cathélicidines. La plus connue et plus étudiée est la cathélicidine humaine LL-37 [35] . On la retrouve dans les granules des neutrophiles, les mastocytes et les monocytes, mais également dans les kératinocytes au niveau de la peau [36]. Elle est présente également dans la bouche, la langue, l’œsophage, le liquide broncho- alvéolaire lorsqu’il y a une inflammation, mais aussi au niveau du tractus génito-urinaire ou dans le liquide séminal [23, 36, 37]
Tableau I : Principales classes de peptides antimicrobiens cationiques présentées selon la structure et la composition en acides aminés des peptides qu’elles regroupent.
L in éai re s h él ic e α
Origine Exemple organisme Exemple
peptide
Insecte Anophèle Cécropine
Amphibien Xenopus laevi Magainine
Mammifère Homme et animaux
domestique Cathélicidine R ic h es e n c er tai n s ac id es am in és Insecte
Riche en Pro Drosophile Drosocine
Riche en Gly Mite Glovérine
Mammifère
Riche en His Homme, primates Histatines
Riche et Trp Bovins Indolicidine
Riche en pro et Arg porc PR-39 C yc li q u es 1 p on t S -S
Insecte Punaise Thanatine
Amphibien Grenouille verte Esculentine