Liste des tableaux
VII. Potentiel comme médicament
2. Développement clinique des peptides antimicrobiens :
Depuis quelques années, le développement des peptides dans le monde pharmaceutique mondial augmente. Aujourd'hui, les peptides apparaissent comme des produits matures s'adressant à un besoin médical sur un modèle de médicine personnalisée.
En 2018 les ventes annuelles de médicaments peptidiques, y compris les PAMs a été évalué à 25 milliards USD, soit environ 3% du total des ventes de produits pharmaceutiques dans le monde. La part du marché des produits thérapeutiques peptidiques continue de croître à un rythme exponentiel et devrait encore augmenter. Il devrait augmenter à un taux de croissance annuel de 9,5% de 2018 à 2024 avec un total de 50 milliards USD de recettes d'ici 2024 [215]. Bien que le marché des médicaments peptidiques se soit principalement concentré sur le traitement du cancer, des maladies métaboliques et des maladies du système nerveux central[216] , la tendance actuelle se déplace vers les maladies infectieuses en raison de la menace de multi-résistances. Par conséquent, une augmentation non seulement du marché des médicaments à base de peptide, mais aussi la proportion de médicaments PAM est inévitable.
À l’heure actuelle, il existe environ 70 PAMs comme médicaments candidats. Parmi eux, 34 peptides sont au stade préclinique et 27 peptides sont en phase d'essais cliniques (Figure 29). Les 10 autres AMP ont échoué en phase II ou III.
La daptomycine (peptide cyclique capable de tuer les bactéries à Gram positif) est le seul PAM approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en tant qu'antibiotique [217].
Les PAM sont des molécules clés du système immunitaire inné, chez les animaux et les végétaux, et contribuent à la première ligne de défense de l’organisme. Ce sont de petits peptides, entre 12 et 50 AA, uniquement de type lévogyre, cationiques et présentant des propriétés amphiphiles. Les PAM sont présents partout dans la Nature. Ces molécules sont importantes pour les organismes qui les possèdent, car ont des propriétés antibactériennes, antifongiques, antivirales, voire antiparasitaires…sans oublier leur rôle dans les réponses inflammatoires (affections cutanés, maladie auto-immune de Crohn, cancers, maladies cardio-vasculaires…). En réponse à une infection, l’expression des gènes codant ces PAM est constitutive ou induite, et l’expression des PAM est locale (cellules phagocytaires, épithélium chez les animaux, feuilles et racines chez les plantes). Les PAM présentent une grande diversité structurale, et sont actuellement classés en trois grandes familles: - les peptides linéaires formant des hélices α - les peptides riches en cystéine - les peptides contenant un pourcentage élevé en un type d’AA peu commun. Malheureusement, cette « classification » n’a pour le moment pas fait l’objet d’un consensus international, et la découverte de nouveaux PAM génère des dénominations souvent très intuitives pour celui qui la donne, mais non universelles. Il serait donc peutêtre important de se pencher sur cette question, afin d’harmoniser toutes ces découvertes en une vraie classification. Concernant le mode d’action des PAM, encore beaucoup de recherches sont à mener. En effet, s’il est bien connu pour les magainines et les cécropines pour ce qui est de l’activité antibactérienne, il reste de nombreuses questions pour les autres familles, mais aussi pour les mécanismes d’action antivirale, antifongique et antiparasitaire. Ainsi, la plupart des PAM ont une activité directe sur les bactéries, mais il en existe qui agissent au niveau intracytoplasmique. Le mécanisme général proposé est que les PAM tuent les bactéries en perméabilisant leur paroi (effet détergent), entraînant parfois la formation de pores. Les PAM ont donc une activité : bactéricide, rapide, indépendante de l’interaction avec une cible moléculaire unique, sélective sur les bactéries (interaction avec la paroi bactérienne chargée négativement et les PAM chargés positivement) et à large spectre, car ils sont actifs sur les bactéries à Gram positif et négatif (ainsi que sur les fungi, virus et certains parasites). Toutes ces caractéristiques en font des candidats très prometteurs en terme d’antiinfectieux, d’autant que des études menées ont démontré que des phénomènes de résistance acquise étaient peu probables. Cependant,
certaines bactéries ont mis en place des stratégies diminuant leur sensibilité aux PAM (diminution de la fluidité membranaire, production d’enzymes protéolytiques…). L’espoir fondé sur les PAM réside également dans leur action sur des bactéries résistantes voire multi-résistantes, et en font des molécules intéressantes dans le contexte actuel. En effet, depuis quelques années, il n’est pas rare d’entendre parler de bactéries multirésistantes : Staphyloccocus aureus méticillino-résistant (SARM), Entérocoques résistants à la vancomycine (ERV), ou encore S. pneumoniae de sensibilité diminuée à la pénicilline. Si nous savons qu’une infection par SARM peut être traitée grâce à la vancomycine ou la teicoplanine, la crainte concernant les ERG (Entérocoques résistants aux glycopeptides) est de voir une transmission du gène de résistance de l’entérocoque vers le SARM, rendant le traitement par glycopeptides totalement inefficace…Nous sommes face à un dilemme important : il est nécessaire de prendre conscience que les bactéries auront toujours une longueur d’avance sur nos thérapeutiques et qu’il est (et sera) nécessaire de continuer les recherches en matière d’anti-infectieux. Les grands groupes pharmaceutiques ont un peu dénigré le filon ces dernières années, pour des questions de profit. Mais si nous ne poursuivons pas les recherches afin de découvrir de nouvelles molécules antibactériennes, il se pourrait, dans un scénario catastrophe, que le taux de mortalité pour certaine infection augmente, et que des complications surviennent pour des maladies jusque-là anodines. Il semble donc indispensable de poursuivre les recherches, afin de trouver de nouvelles molécules, de nouveaux modes d’action permettant de lutter contre ces bactéries toujours Discussion-Conclusion 119 plus inventives pour échapper à nos stratégies d’éviction. Les PAM semblent être des candidats intéressants. Malheureusement, et sûrement pour une question de coût, peu d’études sont en cours sur ces molécules. Il est pourtant nécessaire de poursuivre les recherches, car nous ne disposons que de peu de données, notamment concernant leur activité hémolytique. Dans le futur, nous pourrions envisager de nouvelles thérapeutiques à partir de ces molécules naturelles, mais aussi à partir d’analogues synthétiques, possédant les mêmes activités anti-infectieuses mais ayant une toxicité maîtrisée. L’intérêt majeur de cette voie réside dans le mode d’action très différent des antibiotiques actuels et fait de ces PAM les molécules de demain. Nous pouvons nous poser la question de l’étude menée sur le Pexiganan : peut-être que si on avait démontré la
non-infériorité d’efficacité de cette molécule par rapport à l’ofloxacine, ce PAM serait actuellement un médicament utilisé dans les infections du pied du diabétique dans le monde entier. Il est donc nécessaire de poursuivre les efforts, de se concentrer sur l’utilité indéniable de nouvelles molécules antibactériennes, afin de lutter contre les nouvelles infections à bactéries multi-résistantes qui apparaissent chaque jour. Il est aussi important de mieux comprendre les mécanismes infectieux et les mécanismes de résistance des bactéries pour faire évoluer l’arsenal thérapeutique actuel. Enfin, nous l’avons vu, les PAM offrent un spectre d’activité très large, ce qui est un atout majeur : nous pouvons imaginer l’utilisation d’un seul médicament pour traiter des affections diverses, sans pour autant créer des résistances à cette molécule. Si ce sont les propriétés antibactériennes qui ont fait découvrir les PAM et naître l’engouement pour de nouvelles thérapeutiques, les domaines d’application dépassent aujourd’hui l’anti-infection, et les activités anticancéreuses de certains PAM sont des pistes prometteuses également.
Résumé
Titre : les peptides antimicrobiens. Auteur: LOTFI Salma.
Encadrant: Pr.SEKHSOUKH Yassine.
Mots clés: Antibiotiques;Immunité; Infection; Peptides antimicrobiens; Résistance.
Depuis leur découverte au début du 20 ème siècle, les Peptides Antimicrobiens (PAMs) sont considérés comme des composants importants de l’immunité innée. Cathélicidines, défensines, magainines…autant de noms différents qui soulignent la diversité, la complexité et l’importance croissante donnée aux PAM. A l'heure actuelle plus de 3000 ont été découverts, et ce d'origine divers : animale, végétale, bactérienne….Ces PAMs présentent aussi des activités très diverses : antibactérienne, antifongique, antivirale, antiparasitaire ou anticancéreuse.
Notre travail a pour but de présenter : les principales classes de PAMs, leur variété structurale, les différents mécanismes d’action et leur rôle dans l’immunité. Il met également l’accent sur le développement clinique et une possible utilisation en thérapeutique de ces PAMs, ainsi l’intérêt que ces derniers pourraient représenter, pour répondre à l’urgence de trouver de nouvelles molécules antibactériennes. En effet ils peuvent être d`excellents candidats dans le développement de nouveaux antibiotiques pour lutter contre la résistance de microorganismes.
Summary
Title: Antimicrobial peptides. Author: LOTFI Salma.
Supervisor: Pr. SEKHSOKH Yassine.
Key words: Antibiotics; antimicrobial peptides, immunity, infection; resistance.
Since their discovery in the early 20 th century, Antimicrobial Peptides (AMPs) are considered important components of innate immunity. Cathelicidines, defensins, magainines…so many different names that highlight the diversity, complexity and increasing importance given to AMPs. At present more than 3000 have been discovered, and this of various origins: animal, vegetable, bacterial ... These AMPs also have very diverse activities: antibacterial, antifungal, antiviral, antiparasitic or anticancer.
Our work aims to present: the main classes of AMPs, their structural variety, the different mechanisms of action and their role in immunity. It also focuses on the clinical development and possible use in therapy of these AMPs, and the interest they may represent, to meet the urgency of finding new antibacterial molecules. Indeed they can be excellent candidates in the development of new antibiotics to fight the resistance of microorganisms.
ﺺﺨﻠﻣ
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[1]. Skarnes, R.C. and D.W. Watson, Antimicrobial factors of normal tissues and fluids. Bacteriol Rev, 1957. 21(4): p. 273-94.
[2]. Cascales, E., et al., Colicin biology. Microbiol Mol Biol Rev, 2007. 71(1): p. 158-229.
[3]. Rogers, L.A., THE INHIBITING EFFECT OF STREPTOCOCCUS LACTIS ON
LACTOBACILLUS BULGARICUS. Journal of bacteriology, 1928. 16(5): p. 321-325.
[4]. Steiner, H., et al., Sequence and specificity of two antibacterial proteins involved in
insect immunity. Nature, 1981. 292(5820): p. 246-8.
[5]. Yi, H.Y., et al., Insect antimicrobial peptides and their applications. Appl Microbiol
Biotechnol, 2014. 98(13): p. 5807-22.
[6]. Lee, J.Y., et al., Antibacterial peptides from pig intestine: isolation of a mammalian
cecropin. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1989. 86(23): p. 9159-9162.
[7]. DeLucca, A.J., et al., Fungicidal activity of cecropin A. Antimicrobial agents and
chemotherapy, 1997. 41(2): p. 481-483.
[8]. Lee, Y.P. and J.C. Schommer, Effect of a pharmacist-managed anticoagulation clinic
on warfarin-related hospital readmissions. Am J Health Syst Pharm, 1996. 53(13): p.
1580-3.
[9]. Giovannini, M.G., et al., Biosynthesis and degradation of peptides derived from
Xenopus laevis prohormones. Biochem J, 1987. 243(1): p. 113-20.
[10]. Zasloff, M., Magainins, a class of antimicrobial peptides from Xenopus skin: isolation, characterization of two active forms, and partial cDNA sequence of a precursor. Proc Natl Acad Sci U S A, 1987. 84(15): p. 5449-53.
[11]. Gottler, L.M. and A. Ramamoorthy, Structure, membrane orientation, mechanism, and function of pexiganan--a highly potent antimicrobial peptide designed from magainin. Biochimica et biophysica acta, 2009. 1788(8): p. 1680-1686.
[12]. Amiche, M., et al., The dermaseptin precursors: a protein family with a common preproregion and a variable C-terminal antimicrobial domain. FEBS Lett, 1999. 456(3): p. 352-6.
[13]. Nicolas, P. and C. El Amri, The dermaseptin superfamily: a gene-based combinatorial
library of antimicrobial peptides. Biochim Biophys Acta, 2009 :(8)1788 .p. 1537-50.
[14]. Finking, R. and M.A. Marahiel, Biosynthesis of nonribosomal peptides1. Annu Rev
Microbiol, 2004. 58: p. 453-88.
[15]. Hancock, R.E. and D.S. Chapple, Peptide antibiotics. Antimicrob Agents Chemother,
1999. 43(6): p. 1317-23.
[16]. Devine, D.A., Antimicrobial peptides in defence of the oral and respiratory tracts.
Mol Immunol, 2003. 40(7): p. 431-43.
[17]. Levy, O., Antimicrobial proteins and peptides: anti-infective molecules of mammalian
leukocytes. J Leukoc Biol, 2004. 76(5): p. 909.25
-[18]. Hancock, R.E. and R. Lehrer, Cationic peptides: a new source of antibiotics. Trends
Biotechnol, 1998. 16(2): p. 82-8.
[19]. Jenssen, H., P. Hamill, and R.E. Hancock, Peptide antimicrobial agents. Clin
Microbiol Rev, 2006. 19(3): p. 491-511.
[20]. Pauling, L., R.B. Corey, and H.R. Branson, The structure of proteins; two hydrogen-bonded helical configurations of the polypeptide chain. Proc Natl Acad Sci U S A,
1951. 37(4): p. 205-11.
[21]. Powers, J.P. and R.E. Hancock, The relationship between peptide structure and antibacterial activity. Peptides, 2003. 24(11): p. 1681-91.
[22]. Dimarcq, J.L., et al., Cysteine-rich antimicrobial peptides in invertebrates.
Biopolymers, 1998. 47(6): p. 465-77.
[23]. Diamond, G., et al., The roles of antimicrobial peptides in innate host defense. Curr
Pharm Des, 2009. 15(21): p. 2377-92.
[24]. Andres, E. and J.L. Dimarcq, [Cationic antimicrobial peptides: from innate immunity study to drug development. Up date]. Med Mal Infect, 2007. 37(4): p. 194-9.
[25]. Jenssen, H., et al., A wide range of medium-sized, highly cationic, α-helical peptides show antiviral activity against herpes simplex virus. Antiviral Research, 2004. 64(2):
p. 119-126.
[26]. Brogden, K.A., Antimicrobial peptides: pore formers or metabolic inhibitors in
bacteria ? Nat Rev Microbiol, 2005. 3(3): p. 238-50.
[27]. Castro, M.S. and W. Fontes, Plant defense and antimicrobial peptides. Protein Pept
Lett, 2005. 12(1): p. 13-8.
[28]. Jack, H.W., X. Lixin, and T.B. Ng, A Review of Defensins of Diverse Origins. Current
Protein & Peptide Science, 2007. 8(5): p. 446-459.
[29]. Bulet, P., R. Stocklin, and L. Menin, Anti-microbial peptides: from invertebrates to vertebrates. Immunol Rev, 2004. 198: p. 169-84.
[30]. Hancock, R.E., Cationic peptides: effectors in innate immunity and novel antimicrobials. Lancet Infect Dis, 2001. 1(3): p. 156-64.
[31]. Braff, M.H., et al., Cutaneous defense mechanisms by antimicrobial peptides. J Invest
Dermatol, 2005. 125(1): p. 9-13.
[32]. Fennell, J.F., W.H. Shipman, and L.J. Cole, Antibacterial action of melittin, a polypeptide from bee venom. Proc Soc Exp Biol Med, 1968. 127(3): p. 707-10.
[33]. Simmaco, M., G. Mignogna, and D. Barra, Antimicrobial peptides from amphibian skin: what do they tell us? Biopolymers, 1998. 47(6): p. 435-50.
[34]. Simmaco, M., et al., Temporins, antimicrobial peptides from the European red frog Rana temporaria. Eur J Biochem, 1996. 242(3): p. 788-92.
[35]. 3Lai, Y. and R.L. Gallo, AMPed up immunity: how antimicrobial peptides have
multiple roles in immune defense. Trends Immunol, 2009 :(3)30 .p. 131-41.
[36]. Guani-Guerra, E., et al., Antimicrobial peptides: general overview and clinical implications in human health and disease. Clin Immunol, 2010. 135(1): p. 1-11.
[37]. Boman, H.G., Antibacterial peptides: basic facts and emerging concepts. J Intern
Med, 2003. 254(3): p. 197-215.
[38]. Strub, J.M., et al., Antibacterial activity of glycosylated and phosphorylated chromogranin A-derived peptide 173-194 from bovine adrenal medullary chromaffin
granules. J Biol Chem, 1996. 271(45): p. 28533-4 0.
[39]. Lugardon, K., et al., Structural and biological characterization of chromofungin, the antifungal chromogranin A-(47-66)-derived peptide. J Biol Chem, 2001. 276(38): p.
35875-82.
[40]. Briolat, J., et al., New antimicrobial activity for the catecholamine release-inhibitory peptide from chromogranin A. Cell Mol Life Sci, 2005. 62(3): p. 377-85.
[41]. Tani, K., et al., Defensins act as potent adjuvants that promote cellular and humoral
immune responses in mice to a lymphoma idiotype and carrier antigens . Int Immunol,
2000. 12(5): p. 691-700.
[42]. Hugli, T.E., Human anaphylatoxin (C3a) from the third component of complement. Primary structure. J Biol Chem, 1975. 250(21): p. 8293-301.
[43]. Kieffer, A.E., et al., The N- and C-terminal fragments of ubiquitin are important for the antimicrobial activities. Faseb j, 2003. 17(6): p. 776-8.
[44]. Brogden, K.A., et al., Antimicrobial peptides in animals and their role in host defences. Int J Antimicrob Agents, 2003. 22(5): p. 465-78.
[45]. Laverty, G., S.P. Gorman, and B.F. Gilmore, The Potential of Antimicrobial Peptides as Biocides. International Journal of Molecular Sciences, 2011. 12(10.(
[46]. Harris, F., S.R. Dennison, and D.A. Phoenix, Anionic antimicrobial peptides from
eukaryotic organisms. Curr Protein Pept Sci :(6)10 .2009 ,p. 585-606.
[47]. Brogden, K.A., Ovine pulmonary surfactant induces killing of Pasteurella haemolytica, Escherichia coli, and Klebsiella pneumoniae by normal serum. Infection
[48]. Malkoski, M., et al ,.Kappacin, a novel antibacterial peptide from bovine milk.
Antimicrob Agents Chemother, 2001. 45(8): p. 2309-15.
[49]. Salzet, M. and A. Tasiemski, Involvement of pro-enkephalin-derived peptides in immunity. Dev Comp Immunol, 2001. 25(3): p. 177-85.
[50]. Schittek, B., et al., Dermcidin: a novel human antibiotic peptide secreted by sweat glands. Nat Immunol, 2001. 2(12): p. 1133-7.
[51]. Burian, M. and B. Schittek, The secrets of dermcidin action. Int J Med Microbiol,
2015. 305(2): p. 283-6.
[52]. Wang, M., et al ,.Human peptidoglycan recognition proteins require zinc to kill both gram-positive and gram-negative bacteria and are synergistic with antibacterial peptides. J Immunol, 2007. 178(5): p. 3116-25.
[53]. Bowdish, D.M., et al., Immunomodulatory activities of small host defense peptides.
Antimicrob Agents Chemother, 2005. 49(5): p. 1727-32.
[54]. Cowland, J.B., A.H. Johnsen, and N. Borregaard, hCAP-18, a cathelin/pro-bactenecin-like protein of human neutrophil specific granules. FEBS Lett, 1995. 368(1): p. 173-6.
[55]. Frohm, M., et al., The expression of the gene coding for the antibacterial peptide LL-37 is induced in human keratinocytes during inflammatory disorders. J Biol Chem,
1997. 272(24): p. 15258-63.
[56]. Agerberth, B., et al., The human antimicrobial and chemotactic peptides LL-37 and alpha-defensins are expressed by specific lymphocyte and monocyte populations.
Blood, 2000. 96(9): p. 3086-93.
[57]. Sorensen, O., et al., An ELISA for hCAP-18, the cathelicidin present in human neutrophils and plasma. J Immunol Methods, 1997. 206(1-2): p. 53-9.
[58]. Hancock, R.E. and G. Diamond, The role of cationic antimicrobial peptides in innate host defences. Trends Microbiol, 2000. 8(9): p. 402-10.
[59]. Zaiou, M. and R.L. Gallo, Cathelicidins, essential gene-encoded mammalian antibiotics. J Mol Med (Berl), 2002. 80(9): p. 549-61.
[60]. Gallo, R.L., et al., Identification of CRAMP, a cathelin-related antimicrobial peptide expressed in the embryonic and adult mouse. J Biol Chem, 1997. 272(20): p.
13088-93.
[61]. Gudmundsson, G.H ,.et al., The human gene FALL39 and processing of the cathelin precursor to the antibacterial peptide LL-37 in granulocytes. Eur J Biochem, 1996. 238(2): p. 325-32.
[62]. Kai-Larsen, Y. and B. Agerberth, The role of the multifunctional peptide LL-37 in host defense. Front Biosci, 2008. 13: p. 3760-7.
[63]. Zanetti, M., Cathelicidins, multifunctional peptides of the innate immunity. J Leukoc
Biol, 2004. 75(1): p. 39-48.
[64]. Yamasaki, K., et al., Kallikrein-mediated proteolysis regulates the antimicrobial effects of cathelicidins in skin. Faseb j, 2006. 20(12): p. 2068-80.
[65]. Murakami, M., et al., Postsecretory processing generates multiple cathelicidins for enhanced topical antimicrobial defense. J Immunol, 2004. 172(5): p. 3070-7.
[66]. Yang, D., et al., Multiple roles of antimicrobial defensins, cathelicidins, and eosinophil-derived neurotoxin in host defense. Annu Rev Immunol, 2004. 22: p.
181-215.
[67]. Gudmundsson, G.H. and B. Agerberth, Neutrophil antibacterial peptides, multifunctional effector molecules in the mammalian immune system. J Immunol
Methods, 1999. 232(1-2): p. 45-54.
[68]. Hancock, R.E. and H.G. Sahl, Antimicrobial and host-defense peptides as new anti-infective therapeutic strategies. Nat Biotechnol, 2006. 24(12): p. 1551-7.
[69]. McDonald, V ,.et al., A potential role for interleukin-18 in inhibition of the development of Cryptosporidium parvum. Clin Exp Immunol, 2006. 145(3): p. 555-62.
[70]. Elloumi, H.Z. and S.M. Holland, Complex regulation of human cathelicidin gene expression: novel splice variants and 5'UTR negative regulatory element. Mol
Immunol, 2008. 45(1): p. 204-17.
[71]. Erdag, G. and J.R. Morgan, Interleukin-1alpha and interleukin-6 enhance the antibacterial properties of cultured composite keratinocyte grafts. Ann Surg, 2002. 235(1 :(p. 113-24.
[72]. Takahashi, T., et al., Cathelicidin promotes inflammation by enabling binding of self-RNA to cell surface scavenger receptors. Sci Rep, 2018. 8(1): p. 4032.
[73]. Segaert, S., Vitamin D regulation of cathelicidin in the skin: toward a renaissance of vitamin D in dermatology? J Invest Dermatol, 2008. 128(4): p. 773-5.
[74]. Schauber, J. and R.L. Gallo, Antimicrobial peptides and the skin immune defense system. J Allergy Clin Immunol, 2008. 122(2): p. 261-6.
[75]. Wang, T.T., et al., Cutting edge-1,25 :dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of
antimicrobial peptide gene expression. J Immunol, 2004. 173(5): p. 2909-12.
[76]. Schauber, J., et al., Injury enhances TLR2 function and antimicrobial peptide expression through a vitamin D-dependent mechanism. J Clin Invest, 2007. 117(3): p.
803-11.
[77]. Schauber, J., et al., Expression of the cathelicidin LL-37 is modulated by short chain fatty acids in colonocytes: relevance of signalling pathways. Gut, 2003. 52(5): p.
735-41.
[78]. Jiang, W., et al., Differential regulation of human cathelicidin LL-37 by free fatty acids and their analogs. Peptides, 2013. 50: p. 129-38.
[79]. Selsted, M.E., et al., Primary structures of three human neutrophil defensins. J Clin
Invest, 1985. 76(4): p. 1436-9.
[80]. Ganz, T., M.E .Selsted, and R.I. Lehrer, Defensins. Eur J Haematol, 1990. 44(1): p.
[81]. Stotz, H.U., J.G. Thomson, and Y. Wang, Plant defensins: defense, development and application. Plant Signal Behav, 2009. 4(11): p. 1010-2.
[82]. Hoffmann, J.A., et al., Phylogenetic perspectives in innate immunity. Science, 1999. 284(5418): p. 1313-8.
[83]. Izadpanah, A. and R.L. Gallo, Antimicrobial peptides. J Am Acad Dermatol, 2005. 52(3 Pt 1): p. 381-90; quiz 391-2.
[84]. Ramasundara, M., et al., Defensins and inflammation: the role of defensins in inflammatory bowel disease. J Gastroenterol Hepatol, 2009. 24(2): p. 202-8.
[85]. Yang, D., et al., Mammalian defensins in immunity: more than just microbicidal.
Trends Immunol, 2002. 23(6): p. 291-6.
[86]. 8Selsted, M.E. and A.J. Ouellette, Mammalian defensins in the antimicrobial immune response. Nat Immunol, 2005. 6(6): p. 551-7.
[87]. Ghosh, D., et al., Paneth cell trypsin is the processing enzyme for human defensin-5.
Nat Immunol, 2002. 3(6): p. 583-90.
[88]. Combet, C., et al., NPS@: network protein sequence analysis. Trends Biochem Sci,
2000. 25(3): p. 147-50.
[89]. Tang, Y.Q., et al., A cyclic antimicrobial peptide produced in primate leukocytes by the ligation of two truncated alpha-defensins. Science, 1999. 286(5439): p. 498-502. [90]. Wu, Z., et al., From pro defensins to defensins: synthesis and characterization of
human neutrophil pro alpha-defensin-1 and its mature domain. J Pept Res, 2003. 62(2): p. 53-62.
[91]. Linzmeier, R., et al., The structure of neutrophil defensin genes. FEBS Lett, 1993. 321(2-3): p. 267-73.
[92]. Linzmeier, R.M. and T. Ganz, Human defensin gene copy number polymorphisms: comprehensive analysis of independent variation in alpha- and beta-defensin regions at 8p22-p23. Genomics, 2005. 86(4): p. 423-30.
[93]. Mars, W.M., et al., Inheritance of unequal numbers of the genes encoding the human neutrophil defensins HP-1 and HP-3. J Biol Chem, 1995. 270(51): p. 30371-6.
[94]. Chalifour, A., et al., Direct bacterial protein PAMP recognition by human NK cells involves TLRs and triggers alpha-defensin production. Blood, 2004. 104(6): p.
1778-83.
[95]. Duits, L.A., et al., Expression of beta-defensin 1 and 2 mRNA by human monocytes, macrophages and dendritic cells. Immunology, 2002. 106(4): p. 517-25.
[96]. Harder, J., et al., Differential gene induction of human beta-defensins (hBD-1, -2, -3, and -4) in keratinocytes is inhibited by retinoic acid. J Invest Dermatol, 2004. 123(3):
p. 522-9.
[97]. Liu, L., A.A. Roberts, and T. Ganz, By IL-1 signaling, monocyte-derived cells dramatically enhance the epidermal antimicrobial response to lipopolysaccharide. J
Immunol, 2003. 170(1): p. 575-80.
[98]. Boman, H.G. and D. Hultmark, Cell-free immunity in insects. Annu Rev Microbiol,
1987. 41: p. 103-26.
[99]. Zairi, A., et al., Dermaseptins and magainins: antimicrobial peptides from frogs' skin-new sources for a promising spermicides microbicides-a mini review. J Biomed
Biotechnol, 2009. 2009: p. 452567.
[100]. Sai, K.P., P.N. Reddy, and M. Babu, Investigations on wound healing by using
amphibian skin . Indian J Exp Biol, 1995. 33(9): p. 673-6.
[101]. Zasloff, M., B. Martin, and H.C. Chen, Antimicrobial activity of synthetic magainin peptides and several analogues. Proc Natl Acad Sci U S A, 1988. 85(3): p. 910-3.