Effets secondaires dermatologiques

2.4.2.1 Syndrome main-pied

Fréquence

Le syndrome main-pied (SMP), appelé également érythrodysesthésie palmo-plantaire, est la toxicité la plus caractéristique des ITK. En effet, il apparaît dans 14 à 62% des patients traités par ITK, cependant il s'observe très peu avec les inhibiteurs de mTOR.

Le SMP apparaît dans les 2 à 4 premières semaines de traitement, excepté sous sunitinib où il apparaît plus tardivement en raison du rythme d'administration de la molécule. C'est un effet dose- dépendant (53).

Grade 1 Modifications cutanées ou inflammations cutanées minimes (érythème, œdème ou hyperkératose...) sans douleur

Grade 2 Modifications cutanées (desquamation, bulles, saignement, œdème ou hyperkératose...) avec douleur ; Limitation des activités quotidiennes

Grade 3 Modifications cutanées sévères (desquamation, bulles, saignement, œdème ou hyperkératose...) avec douleur ; Limitation des activités en rapport avec soi-même

Tableau 17 : Grades de sévérité du Syndrome Main-pied selon la CTCAE 5.0

On constate la survenue d'un SMP de tous grades dans environ 29% des cas avec le sunitinib (dont 9% de grade 3), 33% avec le sorafénib (dont 6% de grade 3) et 29% avec le pazopanib (dont 6% de grade 3) (54). Sous axitinib, le SMP de tous grades survient dans 27,9% des cas dont 5,6% concernent le grade 3 (48).

Mécanisme

La physiopathologie exacte du SMP reste encore inconnue, cependant, plusieurs théories sont évoquées :

– un effet toxique direct sur les kératinocytes

– un taux de renouvellement élevé des kératinocytes basaux (48)

– les activités anti-VEGF et anti-PDGF des molécules limitant les mécanismes réparateurs des vaisseaux dermiques chroniquement endommagés par la répétition de ces micro

pressions (53).

Sémiologie

Même si cet effet indésirable n'engage pas le pronostic vital, le SMP peut avoir un impact majeur sur le confort et la qualité de vie du patient.

Le SMP se caractérise par des lésions érythémateuses, parfois bulleuses et souvent rapidement hyperkératosiques, épaisses, bien limitées et jaunâtres. Les lésions peuvent également être œdémateuses au niveau des zones de pression et de frottement palmaires et plantaires, et s'aggraver avec apparition de fissures, d'une desquamation ou devenir inflammatoires. Aux grades 2 et 3, des douleurs intenses à type de paresthésies ou de dysesthésies accompagnent les lésions, ainsi que des sensations de brûlure. L'intensité des douleurs peut conduire à des difficultés à la marche et à la préhension des objets (34,52–54).

Figure 31 : Lésions hyperkératosiques du Syndrome Main-Pied (57)

2.4.2.2 Alopécie et dépigmentation

Fréquence

L'alopécie est un effet indésirable peu fréquent sous ITK mais toujours réversible. Elle se développe 3 à 15 semaines après l'initiation du traitement (57).

La dépigmentation est principalement observé chez les patients traités par le sunitinib au niveau des phanères. Elle concerne environ 10% de ces patients. La dépigmentation est réversible à l'arrêt du traitement et peut être le signe d'une bonne compliance au traitement. Elle apparaît dans les 5 à 6 semaines après avoir commencé le traitement (57). La survenue d'une dépigmentation cutanée (avec

ou sans dépigmentation des phanères) est aussi retrouvée chez les patients traités sous pazopanib dans 32 à 38% des cas (53,58).

Grade 1 Perte de moins de 50% des cheveux : ne se voit que de près et pouvant être camouflé par un changement de coiffure (pas besoin de perruque)

Grade 2 Perte de plus de 50% des cheveux : visible par l'entourage, nécessitant le port d'une perruque ; associé à un impact psychosocial.

Tableau 18 : Grades de sévérité de l'alopécie selon la CTCAE 5.0

Une alopécie survient dans 27 à 44% des cas chez les patients traités sous sorafénib. L'alopécie de grade 1 survient chez 5 à 10% des patients traités par sunitinib (56). L'alopécie de tous grades touche 5% des patients sous axitinib (48).

Mécanisme

La principale voie de signalisation impliquée dans le cycle de formation du cheveu est la voie du EGF. Les ITK vont bloquer cette voie et conduire à l'arrêt de propagation du cycle du cheveu et à la désorganisation de la formation du follicule pileux (59).

La cause de la dépigmentation serait l'inhibition de la mélanogenèse via l'inhibition de la voie c-KIT par l'ITK. En effet, suite à la fixation du facteur de croissance sur son récepteur, la voie c-KIT joue un rôle important dans la prolifération et la différenciation des mélanocytes ainsi que dans la production des pigments (60).

Sémiologie

Sous sorafénib, l'alopécie est souvent précédée d'une hypersensibilité du cuir chevelu et suivie d'une modification de la texture des cheveux lors de la repousse, ils sont souvent plus frisés qu'avant le traitement. L'alopécie est rarement totale (36,56). La dépigmentation peut apparaître 5 à 6 semaines après le début du traitement. Cette décoloration peut se traduire au niveau des cheveux par des bandes alternées liées au rythme d'administration de la molécule. La décoloration peut toucher également les cils et les sourcils (36).

Figure 32 : Dépigmentation des cheveux liée au Pazopanib (58)

2.4.2.3 Rash cutané

Fréquence

Il existe deux sortes de rashs ou éruptions cutanées : une éruption maculo-papuleuse et une éruption acnéiforme. Les éruptions acnéiformes apparaissent en particulier avec les inhibiteurs de mTOR. Les lésions apparaissent en général dans les 8 à 21 jours suivant le début du traitement. Elles sont le plus souvent réversibles à l'arrêt du traitement, mais peuvent disparaître spontanément malgré la poursuite de celui-ci. Il s'agit d'un effet dose-dépendant (48,61).

Eruption maculopapuleuse

Grade 1 Macules/papules couvrant moins de 10% de la surface corporelle, avec ou sans symptôme (ex : prurit, sensation de brûlure ou de tension cutanée)

Grade 2

Macules/papules couvrant 10 à 30% de la surface corporelle avec ou sans symptôme (ex : prurit, sensation de brûlure ou de tension cutanée) ; Limitation des activités quotidiennes

Grade 3

Macules/papules couvrant plus de 30% de la surface corporelle avec ou sans symptôme (ex : prurit, sensation de brûlure ou de tension cutanée) ; Limitation des activités en rapport avec soi-même

Eruption papulopustuleuse ou « acnéiforme »

Grade 1 Papules et/ou pustules couvrant moins de 10% de la surface corporelle, avec ou sans symptôme de prurit ou de douleur cutanée

Grade 2

Papules et/ou pustules couvrant 10 à 30% de la surface corporelle, avec ou sans symptôme de prurit ou de douleur cutanée ; Associées à un impact psychosocial ; Limitation des activités quotidiennes

Grade 3

Papules et/ou pustules couvrant plus de 30% de la surface corporelle, avec ou sans symptôme de prurit ou de douleur cutanée ; Limitation des activités en rapport avec soi-même ; Associées à une surinfection locale nécessitant une antibiothérapie orale. Grade 4

Papules et/ou pustules couvrant moins de 10% de la surface corporelle, avec ou sans symptôme de prurit ou de douleur cutanée et associées à une surinfection étendue nécessitant une antibiothérapie intraveineuse ; Pronostic vital engagé.

Tableau 19 : Grades de sévérité des rashs cutanés selon la CTCAE 5.0

Le rash cutané de tous grades concerne 25% des patients sous évérolimus dont 1% de grade 3, 24% des patients sous sunitinib dont 1% de grades 3-4, 41% des patients sous sorafénib dont 1% de grades 3-4 et 13,9% des patients sous axitinib dont 0,3% de grade 3 (42,48,54).

Mécanisme

Le mécanisme physiopathologique de ces éruptions cutanées n'est pas encore élucidé (61). Des lymphocytes infiltrés au niveau de la jonction dermo-épidermique ont cependant été décrits (57).

Sémiologie

Une éruption acnéiforme apparaît généralement sur des zones séborrhéiques telles que le visage, le cuir chevelu, le torse et le dos. Elle peut également toucher la nuque ou la zone derrière les oreilles.

Elle correspond à des lésions papuleuses ou pustuleuses, folliculaires mais sans comédon (61).