Effets pharmacologiques centraux des glucocorticoïdes et rôle du glycogène cérébral

Du fait que le niveau de glycogène cérébral peut diminuer quand le cerveau est activé et augmenté quand l’activité du cerveau diminué, la teneur en glycogène du cerveau a été utilisée avec succès pour étudier l’activité excitatrice ou dépressive d’une molécule donnée (Hevor et coll., 2002, Cloix et coll., 2009, Picard et coll., 2007).

Le cerveau est capable de synthétiser des stéroïdes et le terme «neurostéroïdes»

désigne les composés synthétisés de novo soit à partir du cholestérol ou à partir de précurseurs d'hormones stéroïdes comme la prégnénolone et la déhydroépiandrostérone.

Les effets biologiques des hormones stéroïdes sont médiés par des récepteurs intracellulaires spécifiques de haute affinité, qui, après liaison hormonale et translocation, fonctionnent comme des facteurs de transcription activés (Jung-Testas et coll., 1998, Morfin et coll., 2001). L'existence de récepteurs aux glucocorticoïdes a été décrit dans les cellules neuronales et les cellules gliales il y a plusieurs années (Bohn et coll., 1991) et la distribution de ces récepteurs a été documentée par DaSilva et coll., en 1992. Les glucocorticoïdes exogènes sont capables de traverser la barrière hémato-encéphalique et accèder au cerveau où ils pourraient influencer la cognition et la santé mentale (Lupien et coll., 2007). Les données montrent que les glucocorticoïdes disponibles aujourd'hui sont capables de moduler le métabolisme du glycogène dans les astrocytes.

La présentation d’astrocytes corticaux en culture sous corticostérone pendant 24 h a causé une réduction de l'absorption du glucose et du contenu en glycogène dans ces

Fatigue centrale

des glucocorticoïdes sur le métabolisme cellulaire a été étudié (Allaman et al. 2004).

L'exposition des cultures primaires d'astrocytes corticaux à la dexaméthasone, un glucocorticoïde synthétique, a entraîné la réduction de la synthèse du glycogène provoqué chimiquement de façon dépendante à la concentration. Un tel effet est médié par des récepteurs des glucocorticoïdes (GR), car il est imité par les glucocorticoïdes RU28362 agoniste et empêché par l'antagoniste GR RU38486. Ces résultats suggèrent que les glucocorticoïdes pourraient avoir une influence significative sur le système neuro-énergetique car ils pourraient moduler les changements liés à l'activité dans le métabolisme du glycogène cérébral. L'implication de la noradrénaline comme neurotransmetteur dans ces résultats a aussi été signalée (Hevor et coll., 1990).

Présentation du travail de thèse V. Présentation du travail de thèse

Les corticoïdes, de manière théorique, devraient améliorer la performance sportive par un effet central euphorisant, un effet hyperglycémiant, une augmentation de la mobilisation des substrats énergétiques ou encore une stimulation de l’érythropoïèse.

L’augmentation de glycémie ainsi que l’euphorie liées à la prise de corticoïdes pourraient théoriquement améliorer l’endurance des sportifs. Cette hypothèse a conduit l'Agence Mondiale Antidopage (AMA) à interdire l’administration par voie générale de l’ensemble des corticoïdes.

En pratique, cette interdiction formelle par l’AMA de toute administration systémique de corticoïde chez le sportif est actuellement contestée dans un certain nombre de pays car elle ne repose pas sur des résultats scientifiques suffisants. Cependant, cette amélioration éventuelle de la performance par la prise de corticoïdes a été étonnamment peu étudiée scientifiquement. En effet, seules trois études s’intéressant aux répercussions ergogéniques d’une prise aiguë de corticoïdes ont été publiées chez l’homme. Ainsi, une étude a été effectuée en double aveugle par Soetens et coll. (1995) sur des sportifs recevant de l’ACTH, ce travail ne mettant en évidence aucune modification significative de la performance. De la même manière, dans nos études précédentes (Arlettaz et coll., 2006, 2008), nous avons montré que la prise aiguë de prednisolone n’améliorait pas la performance chez des volontaires sains masculins au cours d’exercices submaximaux d’intensité variable (70-75 ; 80-85% O2 max), ceci malgré la probable diminution de l’oxydation glucidique couplée à une augmentation de l’oxydation lipidique (Arlettaz et coll., 2007b).

Concernant une prise de courte durée, une seule étude publiée de Marquet et coll.

(Marquet et coll., 1999) a investigué les répercussions sur la performance d’une prise de dexamethasone (0,5-1,5 mg/j/4,5 jours) sans mettre en évidence un quelconque effet ergogénique lors de la réalisation d’un exercice maximal. Cependant, nous avons montré récemment qu’une prise de courte durée de prednisolone (60 mg/j/7 jours) entraînait, contrairement à une prise aiguë, une amélioration significative de la performance au cours d’un exercice submaximal (70-75% O2 max) chez des volontaires sains de sexe masculin, soumis (Collomp et coll. 2008a) ou non (Arlettaz et coll. 2007a) à un entraînement intense.

Présentation du travail de thèse

A notre connaissance, aucune étude ne s’est intéressée aux répercussions ergogéniques éventuelles d’une prise de glucocorticoïde chez les sujets de sexe féminin.

Or, les femmes répondent différemment au stress de l’exercice et à la prise de glucocorticoïdes (Deuster et coll., 1998 ; Tarnopolsky et coll., 2000) et il apparaît donc que les répercussions d’une prise de corticoïdes sur la performance puissent être « sexe » dépendante. Nous proposons donc d’étudier, dans une première partie et dans des conditions bien définies, l’influence d’une prise orale de courte durée de prednisone (7 jours à raison de 50 mg/jour) chez des volontaires sains de sexe féminin pratiquant une activité physique de loisir, la performance au cours d’exercice en laboratoire (70-75% de

O2 max) ainsi que les répercussions hormonales.

Dans une seconde étude et suite aux modifications métaboliques et hormonales mises en évidence lors du protocole précédent, il apparaît que cette administration de courte durée induit à la fois des effets centraux et périphériques. De plus, la baisse de prolactine observée parallèlement dans cette même étude va dans le sens d’un effet direct des glucocorticoïdes au niveau central. D’autre part, les réponses de nombreux marqueurs hormonaux et périphériques (glycémie, insuline, GH…) sont significativement altérées par ce mode d’administration. De nouvelles études apparaissent donc nécessaires afin d’élucider le(s) mécanisme(s) à l’origine de l’amélioration significative de la performance résultant d’une prise de courte durée de glucocorticoïdes. De plus, à notre connaissance, aucune étude ne s’est intéressée aux répercussions éventuelles d’une prise de glucocorticoïde chez les sujets de sexe féminin. Or, les femmes oxydent en moyenne plus de lipides et moins de carbohydrates que les hommes lors d’un exercice submaximal (Tarnopolsky et coll., 2000) et une réponse « sexe » dépendante doit être envisagée (Deuster et coll., 1998). Cependant, aucune étude à notre connaissance, ne s’est intéressée à un éventuel effet genre, l’objet de cette thèse est d’étudier les répercussions hormonales (ACTH, GH, DHEA, insuline) et métaboliques (glycémie, lactates, glycérol, tryptophane, acides aminés branchés) à l’exercice d’une prise de courte durée (prednisone, 50 mg/j/7 jours) de corticoïdes chez des sujets sains de sexe féminin, pratiquant une activité physique régulière.

Enfin, dans un dernier temps nous avons développé l’hypothèse d’une origine centrale de l’amélioration de performance au vu des résultats des deux études précédentes chez l’humain. Pour cela nous avons mené des expérimentations chez l’animal. En effet, à

Présentation du travail de thèse

prise systémique de glucocorticoïdes sur les neurotransmetteurs ainsi que sur les concentrations de glycogène cérébrale durant un exercice physique associé ou non à un entraînement intensif. Dans cette dernière partie, nous proposons donc d’étudier l’hypothèse que les glucocorticoïdes ont un effet ergogénic au niveau central dû à une altération de la fatigue centrale en modifiant les concentrations en neurotransmetteurs et/ou les concentrations de glycogène cérébral.

Partie expérimentale