Effets paracrines

Les cellules transplantées au niveau du myocarde sont soumises à un environnement hostile et à des conditions d’injection qui peuvent altérer leur capacité d’incorporation, de sorte qu’une très faible quantité (< 1 %) de cellules s’incorpore dans le myocarde211_.

Cette variation peut être due en partie à l’existence de différents degrés de lésions tissulaires dans les modèles d’ischémie, aux différents types et sources de cellules, ainsi qu’à la méthode d’administration. Néanmoins, on observe des bienfaits de la transplantation cellulaire sur la fonction du myocarde159, 184. Ce phénomène amène un concept pivot permettant de postuler que la présence des cellules dans le myocarde n’est pas essentielle à leur action sur la protection et la préservation de sa fonction. Cette hypothèse est appuyée par des études montrant que ces cellules ont la capacité de sécréter des facteurs de croissance, tels que le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), le facteur de croissance « insuline-like type 1 » (IGF-1), le facteur de croissance hépatocyte (HGF) et le monoxyde d’azote (NO)212_{. L’effet paracrine permet donc}

d’envisager que les cellules transplantées produisent des médiateurs inflammatoires (peptides actifs) qui seront bénéfiques et permettront de promouvoir la réparation du myocarde213. Tel que discuté dans la section sur le remodelage, en réponse à une insulte cardiaque ischémique, plusieurs mécanismes mal adaptés se mettent en marche pour altérer la dimension et la fonction du VG115. Des mécanismes moléculaires tels que l’altération de la matrice extracellulaire, l’activation de cytokines inflammatoires et l’apoptose provoquent une suite d’événements qui entraînent une dilatation ventriculaire progressive et mènent à l’IC118. Ces processus sont les cibles principales proposées pour expliquer les différents modes d’action de la thérapie cellulaire en période ischémique aiguë.

Effet paracrine sur l’angiogenèse

Dans plusieurs modèles animaux, l’administration de facteurs de croissance angiogéniques améliore la perfusion régionale du myocarde et favorise l’angiogenèse118. Les cytokines les plus étudiées en thérapie génique sont le VEGF et le facteur de croissance de fibroblastes (FGF). Les cellules transplantées au niveau du myocarde sont capables de sécréter de bonne quantités de ces médiateurs paracrines angiogéniques214. Des études suggèrent que la sécrétion de ces cytokines stimule l’angiogenèse et, par conséquent, la perfusion locale du myocarde ischémique215, 216. Enfin, bien qu’une discussion détaillée du transfert de gènes dépasse les objectifs de cette thèse, il est important de noter que l’incorporation de gènes cibles dans la cellule peut améliorer la

production de peptides bioactifs (VEGF, FGF) et induire une augmentation encore plus importante des signaux paracrines locaux et de la néoangiogenèse 217.

Effet paracrine sur le maintien de l’équilibre de la matrice extracellulaire

Tel que discuté dans la section sur le remodelage, la MEC est un réseau dynamique qui, par de multiples signaux cellulaires, maintient et assemble les groupes de cellules en tissu fonctionnel. Une mauvaise régulation de la MEC est l’une des causes principales de remodelage négatif et d’une baisse de la performance du myocarde dans l’IC125. Bien que les mécanismes qui sous-tendent le rôle de ces cellules sur la MEC demeurent mal compris, les hypothèses avancées tendent à suggérer que la transplantation de cellules en IDM provoque une réorganisation de la MEC dégradée et le dépôt d’éléments essentiels à l’intégrité de la MEC dans la zone ischémique214. L’intégrité de la MEC dépend de l’équilibre entre les MMP et leurs inhibiteurs fonctionnels, les TIMP218. Dans un modèle ischémique chez le rat, Fedak et coll. ont observé une augmentation de l’expression des TIMP dans le myocarde, une réorganisation des éléments dégradés de la MEC et une diminution de la dilatation ventriculaire219. D’autres auteurs ont aussi démontré une amélioration de la fonction ventriculaire par une préservation de l’équilibre de la MEC220. Ces résultats suggèrent que l’action paracrine des CS freine les effets néfastes du remodelage par une modulation de la MEC.

Même si les applications de ce mode de réparation sont encore limitées, les effets de la thérapie cellulaire sur la modulation de l’apoptose ont été documentés. Uemura et coll. ont observé dans un modèle murin que la transplantation cellulaire pouvait limiter l’apoptose dans l’environnement ischémique par la production de signaux paracrines221. D’autres ont démontré l’action paracrine indirecte des CS par une augmentation de la survie cellulaire dans la zone infarcie222, 223. En plus des effets potentiels des CS sur le remodelage de la MEC, certains auteurs ont proposé qu’une augmentation des TIMP pourrait avoir un effet anti-apoptotique et prévenir ainsi la mort cellulaire des cardiomyocytes224. L’apoptose est un phénomène complexe et le rôle des CS transplantées dans la modulation des multiples mécanismes de ce processus demeure encore à déterminer.

Effet paracrine sur le recrutement cellulaire et les mécanismes endogènes de réparation

La capacité de réparation endogène du cœur est limitée. Des CS cardiaques résidentes sont situées dans le myocarde et auraient la capacité de régénérer/réparer le myocarde endommagé225. L’effet paracrine des CS pourrait activer ces cellules résidentes et favoriser l’activation des mécanismes endogènes de réparation du myocarde. Fazel et

coll. ont clarifié ce phénomène en identifiant un facteur déterminant dans les processus de

réparation endogène, le facteur de cellule souche (SCF)226. Ces auteurs ont aussi observé l’augmentation d’un signal du récepteur « c-kit » qui stimulerait le recrutement endogène des cellules souches de la MO183. Ces processus suggèrent qu’une présence même transitoire de CS peut provoquer une modulation durable du phénomène de réparation

endogène par un effet paracrine. La figure 9 intègre ce mécanisme de réparation potentiel aux autres processus interreliés proposés pour expliquer le mode d’action paracrine des CS.

Figure 9. Action paracrine des cellules souches et mécanismes potentiels de réparation.

Tiré de Fedak et al. 2008214_{. Plusieurs mécanismes sont impliqués dans la modulation des}

événements suite à un infarctus aigu du myocarde par les effets paracrines des cellules souches. Ces processus freinent le remodelage négatif et limitent les lésions causées au myocarde. FGF = Fibroblast growth factor, IGF-1 = Insulin-like growth factor 1, SCF = Stem cell factor, SDF = Stromal-derived factor, TIMP = Tissue inhibitors of mettaloproteinases, VEGF = Vascular endothelial growth factor.