1. La quétiapine
1.5. Effets indésirables à doses thérapeutiques
2.1. Mésusage et abus 2.2. Surdosage
2.3. Prise en charge du surdosage 2.4. Matériel et méthodes
3. Résultats - Article scientifique :
Quetiapine poisoning and factors influencing severity 3.1. Abstract
Liste des abréviations
5HT Récepteurs sérotoninergiques
5HT2 Récepteurs sérotoninergiques de type 2 CAP Centre Antipoison
CGS Coma Glasgow Score
Cmax Concentration maximale CNS Central Nervous System CYP3A4 Cytochrome P 3A4
D1 / D2 Récepteurs dopaminergiques de type 1 / 2 DSI Dose Supposée Ingérée
EID Estimated Ingested Dose FDA Food and Drug Administration
H1 Récepteurs histaminergiques de type 1 HAS Haute Autorité de la Santé
ICU Intensive Care Unit
IR Immediate Release
LP Libération prolongée
NAT Transporteur de la NorAdrénaline OMS Organisation Mondiale de la Santé PCC Poison Control Center
PSS Poison Severity Score
QT Intervalle QT
RCP Résumé des Caractéristiques du Produit Tmax Temps nécessaire pour atteindre la Cmax
XR Extended Release
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Introduction
« L’essor de la chimiothérapie des psychoses a si profondément modifié l’évolution de la psychiatrie, qu’il est pratiquement impossible d’imaginer ce qu’elle était auparavant. » Pierre Deniker.
En effet, les traitements pour les troubles psychotiques ne cessent d’évoluer depuis les années 1930. La création des premiers neuroleptiques remonte aux années 1950 avec la synthèse de la chlorpromazine [1].
D’après la définition de Delay et Deniker (1957), un neuroleptique permet la création d’un état d’indifférence psychomotrice, une diminution de l’agressivité et de l’agitation, une réduction des troubles psychotiques. Il apparait également dans cette classification des effets au niveau neurologique et végétatif et une action sous-corticale dominante [1–3]. L’arrivée des neuroleptiques de seconde génération, autrement dits « atypiques », a apporté un nouvel espoir dans la thérapeutique. En effet, les neuroleptiques de première génération ont l’inconvénient de provoquer de nombreux effets indésirables. Les antipsychotiques atypiques sont arrivés sur le marché en promettant moins d’effets secondaires, notamment extrapyramidaux, très incommodants pour les patients [2,3].
La quétiapine, commercialisée pour la première fois en 1997 sous forme à libération immédiate, puis en 2007 sous forme à libération prolongée (LP), fait partie de cette seconde famille de neuroleptiques. Elle arrive en France en 2010 [4]. Du fait de sa commercialisation récente, la toxicologie de la quétiapine est mal connue. Dernièrement, de récentes études alarmantes sur ses dangers sont apparues avec une augmentation des déclarations de pharmacovigilance et d’appels dans les centres antipoison (CAP), notamment à Angers. Au Centre Antipoison d’Angers, il est constaté chaque année une augmentation du nombre d’appels au sujet de la quétiapine. Il semblait alors pertinent pour le Centre Antipoison d’évaluer plus précisément cette molécule.
2 Afin de répondre à ce questionnement, une étude rétrospective de tous les cas d’intoxication signalés au Centre Antipoison d’Angers a été conduite.
Son objectif principal est d’évaluer la gravité de cette molécule et d’identifier d’éventuels facteurs de risque pouvant accentuer la gravité des intoxications.
Ce travail de thèse sera divisé en deux parties : d’une part une présentation de la quétiapine et sa toxicologie ; d’autre part l’étude rétrospective de tous les cas d’intoxication signalés au CAP d’Angers.
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1. La quétiapine 1.1. Structure
La quétiapine est un antipsychotique de 2ème génération autrement appelé « atypique ». Elle est donc utilisée pour traiter des états psychotiques.
Elle appartient à la famille des dibenzothiazépines [5]. Cela signifie que sa structure est composée de deux cycles de type benzène et d’un hétérocycle thiazépine composé de 7 atomes dont un soufre et un azote.
La formule brute de la quétiapine est C21H25N3O2S et son nom chimique est 2-[2-(4-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-ylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethanol [5].
Figure 1 : Structure de la quétiapine [5]
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1.2. Pharmacologie
La quétiapine a une affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5HT2) et dopaminergiques (D1 et D2). La sélectivité pour les récepteurs 5HT2 est supérieure à celle pour les récepteurs D2. C’est grâce à ce mécanisme d’action que la quétiapine, comme les autres antipsychotiques atypiques, provoque moins d’effets indésirables que les antipsychotiques typiques (de 1ère génération). L’activité antipsychotique clinique est principalement liée aux récepteurs 5HT [6].
L’affinité pour les récepteurs α1 adrénergiques et histaminergiques est importante tandis que celle pour les récepteurs α2 adrénergiques est modérée [6–8]. La quétiapine a également une affinité avec les récepteurs aux benzodiazépines, bien qu’elle soit considérée comme négligeable. D’après les résumés des caractéristiques du produit (RCP), la quétiapine a une affinité nulle pour les récepteurs muscariniques [6]. Cependant, d’après Cole et al., l’effet antimuscarinique nul de la quétiapine à faible dose pourrait devenir significatif à fortes doses [8].
Au cours de son métabolisme, la quétiapine libère un métabolite actif : la norquétiapine (N-désalkylquétiapine). Cette molécule possède également des affinités pour les récepteurs précédemment cités bien qu’elles soient différentes de celles de la quétiapine. En effet, les affinités pour les récepteurs sérotoninergiques et dopaminergiques sont similaires mais l’affinité de la norquétiapine pour les récepteurs muscariniques est quant à elle, modérée.
Cela permet d’expliquer les effets anticholinergiques retrouvés avec la quétiapine [6,7,9]. De plus, la forte inhibition du transporteur NAT par la norquétiapine contribue à son effet antidépresseur [6,9]. Son affinité pour les récepteurs histaminergiques H1 est forte et supérieure à celle de la quétiapine [9]. Cette affinité pourrait être une explication à l’effet dépresseur central de la quétiapine [10–12].
Le tableau 1 ci-dessous résume les différentes affinités précédemment citées.
5 5HT2A D2 α1 α2 H1 Muscariniques Benzodiazépines NAT Quétiapine ++ ++ +++ ++ ++ + ou –
(selon la dose)
- -
Norquétiapine ++ ++ + + +++ + - ++
Tableau 1: Récapitulatif des affinités de la quétiapine et de son métabolite, la norquétiapine
1.3. Pharmacocinétique
1.3.1. Absorption
La quétiapine est bien absorbée per os. Les pics plasmatiques de la quétiapine et de la norquétiapine (en forme LP) sont de 6h environ (Tmax). La cinétique de la quétiapine est linéaire et proportionnelle jusqu'à une dose journalière de 800mg. La biodisponibilité est augmentée lors d’un repas riche en graisse (50% de la Cmax, 20% de l’aire sous la courbe) mais ne l’est pas lors d’un repas léger [6].
1.3.2. Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la quétiapine est de 83% et son volume de distribution varie entre 513 et 710L [6,13].
1.3.3. Métabolisation
La quétiapine est métabolisée par le foie. L’enzyme responsable de ce métabolisme est le CYP3A4 qui est médié par le cytochrome P450. La N-désalkylquétiapine est un des métabolites produits par le CYP3A4 [6,9].
Des études in vitro ont montré que la quétiapine et ses métabolites sont de faibles inhibiteurs de 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 du cytochrome P450 à des concentrations élevées, largement supérieures à celles utilisées chez l’Homme. La probabilité d’un effet inhibiteur in vivo est donc très faible [6].
6 1.3.4. Elimination
L’excrétion de la quétiapine se fait à 73% dans les urines et 21% dans les selles [6,13]. Les 5% restants sont éliminés sous forme inchangée.
Les demi-vies de la quétiapine et de la norquétiapine sont respectivement de 7h et 12h [6].
1.3.5. Populations particulières
La clairance de la quétiapine est diminuée chez la personne âgée, chez l’insuffisant rénal sévère et l’insuffisant hépatique. Chez ce dernier, les taux plasmatiques peuvent être plus élevés du fait de la métabolisation hépatique de la quétiapine [6]. Aucune donnée concernant les enfants et adolescents n’est disponible [6].
1.4. Indications et posologies
1.4.1. Indications
Par son mécanisme d’action, la quétiapine est proposée dans plusieurs indications psychiatriques :
- le traitement de la schizophrénie - le traitement des troubles bipolaires :
o accès maniaques modérés à sévères o épisodes dépressifs majeurs
o prévention de récidives d’épisodes maniaques ou dépressifs, chez des patients ayant répondu positivement à la quétiapine
- le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patients ayant répondu insuffisamment avec un antidépresseur en monothérapie [6].
1.4.2. Posologies usuelles
La quétiapine est toujours introduite de manière progressive.
7 a) Schizophrénie
Pour le traitement de la schizophrénie, il est recommandé une dose de 300mg le premier jour, puis 600mg le 2ème jour. La dose peut être augmentée jusqu’à 800mg par jour selon les patients.
Elle varie de 400 à 800mg par jour en dose d’entretien.
La posologie quotidienne recommandée est de 600mg par jour. [6]
b) Troubles bipolaires
Le traitement des accès maniaques est identique à celui de la schizophrénie.
Pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires, il est conseillé 50mg le jour 1, 100mg le jour 2, 200mg le jour 3 et 300mg le jour 4. Les doses varient de 200 à 600mg par jour en dose d’entretien.
La posologie quotidienne recommandée est de 300mg par jour.
Dans la prévention des récidives des troubles bipolaires, il est recommandé de conserver le même dosage que lors du traitement aigu. Ces doses peuvent varier de 300 à 800mg par jour. Il est conseillé de garder la posologie minimale ayant été efficace pendant le traitement aigu. [6]
c) Episodes dépressifs majeurs
Dans le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs, il est recommandé 50mg par jour les 2 premiers jours puis 150mg par jour les 2 suivants. La posologie peut être augmentée à 300mg par jour chez certains patients. [6]
d) Populations particulières
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez l’insuffisant rénal. En revanche, il est important d’adapter les doses chez les sujets âgés et chez l’insuffisant hépatique (avec des augmentations par pallier de 50mg). [6]
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1.5. Effets indésirables à doses thérapeutiques
Voici une liste non exhaustive des effets indésirables les plus répertoriés avec la quétiapine.
Sont rappelés dans le tableau ci-dessous, les effets les plus fréquents (jusqu’à 0.1%) [6].
Les effets indésirables les plus souvent retrouvés sont précisés en gras.
AFFECTIONS HEMATOLOGIQUES
Très fréquent (≥ 10%) Diminution du taux d’hémoglobine
Fréquent (≥ 1% à < 10%) leucopénie, diminution du nombre de neutrophiles, augmentation du nombre d’éosinophiles
Peu fréquent (≥ 0.1% à < 1%) Thrombocytopénie, anémie, diminution du nombre de plaquettes
AFFECTIONS DU SYSTEME IMMUNITAIRE
Peu fréquent Hypersensibilité
AFFECTIONS ENDOCRINIENNES
Fréquent Hyperprolactinémie, diminution de la T4 totale et de la T4 libre, diminution de la T3 totale, augmentation de la TSH
Peu fréquent Diminution de la T3 libre, hypothyroïdie TROUBLES DU METABOLISME ET DE LA NUTRITION
Très fréquent Elévation des taux sériques de triglycérides, élévation du cholestérol total, diminution du cholestérol HDL, prise de poids
Fréquent Augmentation de l’appétit, augmentation de la glycémie jusqu’à l’hyperglycémie
Peu fréquent Hyponatrémie, diabète
AFFECTIONS PSYCHIATRIQUES
Fréquent Rêves anormaux et cauchemars, idées
suicidaires et comportements suicidaires AFFECTIONS DU SYSTEME NERVEUX
Très fréquent Sensations vertigineuses, somnolence, céphalées, symptômes extrapyramidaux
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Fréquent dysarthrie
Peu fréquent Convulsions, syndrome des jambes sans repos, dyskinésie tardive, syncope
AFFECTIONS CARDIAQUES
Fréquent Tachycardie, palpitations
Peu fréquent Prolongation de l’intervalle QT, bradycardie AFFECTIONS OCULAIRES
Fréquent Vision voilée
AFFECTIONS VASCULAIRES
Fréquent Hypotension orthostatique
AFFECTIONS RESPIRATOIRES, THORACIQUES, MEDIASTINALES
Fréquent Dyspnée
Peu fréquent Rhinite
AFFECTIONS GASTRO-INTESTINALES
Très fréquent Bouche sèche
Fréquent Constipation, dyspepsie, vomissements
Peu fréquent Dysphagie
AFFECTIONS HEPATOBILIAIRES
Fréquent Elévation des alanine aminotransférases
sériques (ALAT), élévations des taux de gamma GT
Peu fréquent Elévation des aspartate aminotransférases sériques (ASAT)
AFFECTIONS DES ORGANES DE REPRODUCTION ET DU SEIN
Peu fréquent Dysfonctionnement sexuel
TROUBLES GENERAUX ET ANOMALIES AU SITE D’ADMINISTRATION
Très fréquent Symptômes de sevrage (à l’arrêt du traitement)
Fréquent Légère asthénie, œdème périphérique,
irritabilité, fièvre
Tableau 2 : Liste d’effets secondaires provoqués par la quétiapine
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