Membres du jury
Nicolas CLERE | Président David BOELS | Directeur Bénédicte GOHIER | Membre
Isabelle BAGLIN | Membre
Soutenue publiquement le : 20 juin 2019
2018-2019
Thèse pour le
Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie
Intoxication à la quétiapine : étude rétrospective des cas du Centre Antipoison d’Angers de 2007 à 2017
PÉRIDY Élise
Née le 06 juillet 1995 à Thouars (79)
Sous la direction de Mr. BOELS David
ENGAGEMENT DE NON PLAGIAT
Je, soussignée Elise PERIDY
déclare être pleinement consciente que le plagiat de documents ou d’une partie d’un document publiée sur toutes formes de support, y compris l’internet, constitue une violation des droits d’auteur ainsi qu’une fraude caractérisée.
En conséquence, je m’engage à citer toutes les sources que j’ai utilisées pour écrire ce rapport ou mémoire.
signé par l'étudiante le 20 / 06 / 2019
LISTE DES ENSEIGNANTS DE LA FACULTÉ DE SANTÉ D’ANGERS
Doyen de la faculté : Pr Nicolas Lerolle
Directeur adjoint de la faculté et directeur du département de pharmacie : Pr Frédéric Lagarce
Directeur du département de médecine : Pr Cédric Annweiler PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS
ABRAHAM Pierre Physiologie Médecine
ANNWEILER Cédric Gériatrie et biologie du vieillissement Médecine
ASFAR Pierre Réanimation Médecine
AUBE Christophe Radiologie et imagerie médicale Médecine
AUGUSTO Jean-François Néphrologie Médecine
AZZOUZI Abdel Rahmène Urologie Médecine
BAUFRETON Christophe Chirurgie thoracique et
cardiovasculaire Médecine
BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie Pharmacie
BEYDON Laurent Anesthésiologie-réanimation Médecine
BIGOT Pierre Urologie Médecine
BONNEAU Dominique Génétique Médecine
BOUCHARA Jean-Philippe Parasitologie et mycologie Médecine
BOUVARD Béatrice Rhumatologie Médecine
BOURSIER Jérôme Gastroentérologie ; hépatologie Médecine
BRIET Marie Pharmacologie Médecine
CAILLIEZ Eric Médecine générale Médecine
CALES Paul Gastroentérologie ; hépatologie Médecine CAMPONE Mario Cancérologie ; radiothérapie Médecine CAROLI-BOSC François-Xavier Gastroentérologie ; hépatologie Médecine CHAPPARD Daniel Cytologie, embryologie et
cytogénétique Médecine
CONNAN Laurent Médecine générale Médecine
COUTANT Régis Pédiatrie Médecine
COUTURIER Olivier Biophysique et médecine nucléaire Médecine
CUSTAUD Marc-Antoine Physiologie Médecine
DE BRUX Jean-Louis
DE CASABIANCA Catherine Chirurgie thoracique et cardiovasculaire
Médecine Générale
Médecine Médecine DESCAMPS Philippe Gynécologie-obstétrique Médecine DINOMAIS Mickaël Médecine physique et de
réadaptation Médecine
DIQUET Bertrand Pharmacologie Médecine
DUBEE Vincent Maladies Infectieuses et Tropicales Médecine DUCANCELLE Alexandra Bactériologie-virologie ; hygiène
hospitalière Médecine
DUVAL Olivier Chimie thérapeutique Pharmacie
DUVERGER Philippe Pédopsychiatrie Médecine
EVEILLARD Mathieu Bactériologie-virologie Pharmacie FANELLO Serge Épidémiologie ; économie de la
santé et prévention Médecine FAURE Sébastien Pharmacologie physiologie Pharmacie
FOURNIER Henri-Dominique Anatomie Médecine
FURBER Alain Cardiologie Médecine
GAGNADOUX Frédéric Pneumologie Médecine
GARNIER François Médecine générale Médecine
GASCOIN Géraldine Pédiatrie Médecine
GOHIER Bénédicte Psychiatrie d'adultes Médecine GUARDIOLA Philippe Hématologie ; transfusion Médecine
GUILET David Chimie analytique Pharmacie
HAMY Antoine Chirurgie générale Médecine
HUNAULT-BERGER Mathilde Hématologie ; transfusion Médecine IFRAH Norbert Hématologie ; transfusion Médecine
JEANNIN Pascale Immunologie Médecine
KEMPF Marie Bactériologie-virologie ; hygiène
hospitalière Médecine
LACCOURREYE Laurent Oto-rhino-laryngologie Médecine
LAGARCE Frédéric Biopharmacie Pharmacie
LARCHER Gérald Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie LASOCKI Sigismond
LEGENDRE Guillaume Anesthésiologie-réanimation
Gynécologie-obstétrique Médecine Médecine
LEGRAND Erick Rhumatologie Médecine
LERMITE Emilie Chirurgie générale Médecine
LEROLLE Nicolas Réanimation Médecine
LUNEL-FABIANI Françoise Bactériologie-virologie ; hygiène
hospitalière Médecine
MARCHAIS Véronique Bactériologie-virologie Pharmacie
MARTIN Ludovic Dermato-vénéréologie Médecine
MENEI Philippe Neurochirurgie Médecine
MERCAT Alain Réanimation Médecine
MERCIER Philippe Anatomie Médecine
PAPON Nicolas Parasitologie et mycologie médicale Pharmacie
PASSIRANI Catherine Chimie générale Pharmacie
PELLIER Isabelle Pédiatrie Médecine
PETIT Audrey Médecine et Santé au Travail Médecine PICQUET Jean Chirurgie vasculaire ; médecine
vasculaire Médecine
PODEVIN Guillaume Chirurgie infantile Médecine
PROCACCIO Vincent Génétique Médecine
PRUNIER Delphine Biochimie et Biologie Moléculaire Médecine
PRUNIER Fabrice Cardiologie Médecine
REYNIER Pascal Biochimie et biologie moléculaire Médecine RICHARD Isabelle Médecine physique et de
réadaptation Médecine
RICHOMME Pascal Pharmacognosie Pharmacie RODIEN Patrice Endocrinologie, diabète et maladies
métaboliques Médecine
ROQUELAURE Yves Médecine et santé au travail Médecine ROUGE-MAILLART Clotilde Médecine légale et droit de la santé Médecine ROUSSEAU Audrey Anatomie et cytologie pathologiques Médecine ROUSSEAU Pascal Chirurgie plastique, reconstructrice
et esthétique Médecine
ROUSSELET Marie-Christine Anatomie et cytologie pathologiques Médecine
ROY Pierre-Marie Thérapeutique Médecine
SAULNIER Patrick Biophysique et biostatistique Pharmacie
SERAPHIN Denis Chimie organique Pharmacie
SUBRA Jean-François Néphrologie Médecine
UGO Valérie Hématologie ; transfusion Médecine
URBAN Thierry Pneumologie Médecine
VAN BOGAERT Patrick Pédiatrie Médecine
VENIER Marie-Claire Pharmacotechnie Pharmacie
VERNY Christophe Neurologie Médecine
WILLOTEAUX Serge Radiologie et imagerie médicale Médecine
MAÎTRES DE CONFÉRENCES
ANGOULVANT Cécile Médecine Générale Médecine
ANNAIX Véronique Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie
BAGLIN Isabelle Chimie thérapeutique Pharmacie
BASTIAT Guillaume Biophysique et biostatistique Pharmacie
BEAUVILLAIN Céline Immunologie Médecine
BELIZNA Cristina Médecine interne Médecine
BELLANGER William Médecine générale Médecine
BELONCLE François Réanimation Médecine
BENOIT Jacqueline Pharmacologie Pharmacie
BIERE Loïc Cardiologie Médecine
BLANCHET Odile Hématologie ; transfusion Médecine
BOISARD Séverine Chimie analytique Pharmacie
CAPITAIN Olivier Cancérologie ; radiothérapie Médecine
CASSEREAU Julien Neurologie Médecine
CHEVAILLER Alain Immunologie Médecine
CHEVALIER Sylvie Biologie cellulaire Médecine
CLERE Nicolas Pharmacologie / physiologie Pharmacie
COLIN Estelle Génétique Médecine
DERBRE Séverine Pharmacognosie Pharmacie
DESHAYES Caroline Bactériologie virologie Pharmacie
FERRE Marc Biologie moléculaire Médecine
FLEURY Maxime Immunologie Pharmacie
FORTRAT Jacques-Olivier Physiologie Médecine
HAMEL Jean-François Biostatistiques, informatique médicale Médicale HELESBEUX Jean-Jacques Chimie organique Pharmacie
HINDRE François Biophysique Médecine
JOUSSET-THULLIER Nathalie Médecine légale et droit de la santé Médecine LACOEUILLE Franck Biophysique et médecine nucléaire Médecine
LANDREAU Anne Botanique/ Mycologie Pharmacie
LEBDAI Souhil Urologie Médecine
LEGEAY Samuel Pharmacocinétique Pharmacie
LE RAY-RICHOMME Anne-
Marie Pharmacognosie Pharmacie
LEPELTIER Elise Chimie générale Pharmacie
LETOURNEL Franck Biologie cellulaire Médecine
LIBOUBAN Hélène Histologie Médecine
MABILLEAU Guillaume Histologie, embryologie et
cytogénétique Médecine
MALLET Sabine Chimie Analytique Pharmacie
MAROT Agnès Parasitologie et mycologie médicale Pharmacie MAY-PANLOUP Pascale Biologie et médecine du développement
et de la reproduction Médecine
MESLIER Nicole Physiologie Médecine
MOUILLIE Jean-Marc Philosophie Médecine
NAIL BILLAUD Sandrine Immunologie Pharmacie
PAILHORIES Hélène Bactériologie-virologie Médecine
PAPON Xavier Anatomie Médecine PASCO-PAPON Anne Radiologie et imagerie médicale Médecine
PECH Brigitte Pharmacotechnie Pharmacie
PENCHAUD Anne-Laurence Sociologie Médecine
PIHET Marc Parasitologie et mycologie Médecine
PY Thibaut Médecine Générale Médecine
RINEAU Emmanuel Anesthésiologie réanimation Médecine
RIOU Jérémie Biostatistique Pharmacie
ROGER Emilie Pharmacotechnie Pharmacie
SAVARY Camille Pharmacologie-Toxicologie Pharmacie
SCHMITT Françoise Chirurgie infantile Médecine
SCHINKOWITZ Andréas Pharmacognosie Pharmacie
SPIESSER-ROBELET
Laurence Pharmacie Clinique et Education
Thérapeutique Pharmacie
TANGUY-SCHMIDT Aline TESSIER-CAZENEUVE Christine
Hématologie ; transfusion
Médecine Générale Médecine
Médecine
TRZEPIZUR Wojciech Pneumologie Médecine
AUTRES ENSEIGNANTS
AUTRET Erwan Anglais Médecine
BARBEROUSSE Michel Informatique Médecine
BRUNOIS-DEBU Isabelle Anglais Pharmacie
CHIKH Yamina Économie-Gestion Médecine
FISBACH Martine Anglais Médecine
O’SULLIVAN Kayleigh Anglais Médecine
PAST
CAVAILLON Pascal Pharmacie Industrielle Pharmacie
LAFFILHE Jean-Louis Officine Pharmacie
MOAL Frédéric Pharmacie clinique Pharmacie
ATER
FOUDI Nabil (M) Physiologie Pharmacie
KILANI Jaafar Biotechnologie Pharmacie
WAKIM Jamal (Mme) Biochimie et biomoléculaire Médecine AHU
BRIS Céline Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie
CHAPPE Marion Pharmacotechnie Pharmacie
LEBRETON Vincent Pharmacotechnie Pharmacie
CONTRACTUEL
VIAULT Guillaume Chimie organique Pharmacie
REME RC IEM ENTS
Tout d’abord, je tiens à remercier David BOELS pour la direction de ma thèse. Merci pour les nombreuses relectures, le temps passé et le soutien apporté tout au long de mon travail. Merci de m’avoir donné l’opportunité de publier mon premier article scientifique avec le CAP qui restera une expérience marquante de mes études.
Merci à Mr Nicolas CLERE d’avoir accepté de présider mon jury. J’en suis très honorée.
Merci à Mme Isabelle BAGLIN de faire partie de mon jury. Merci pour votre collaboration et de votre soutien durant ses années d’études.
Merci à Mme Bénédicte GOHIER d’avoir accepté de faire partie à mon jury et d’avoir participé à la rédaction de l’article.
Merci également à Anne-Lise ROLLAND et Jean-François HAMEL pour l’aide apportée à l’analyse des données et la rédaction de l’article.
Merci à l’ensemble des enseignants, du personnel et tout particulièrement à l’équipe de direction de la Faculté de Santé d’Angers. J’ai énormément appris à vos côtés.
Merci à tous ceux qui ont pris de leur temps pour m’aider dans ce travail et tout particulièrement à Ségolène pour sa relecture.
Merci à mes amis, et notamment ceux avec qui j’ai passé ces années d’études. Merci pour tous ces bons moments passés ensemble. J’ai fait de nombreuses et très belles rencontres et parmi elles, certaines sont devenues de vraies amitiés.
Un grand merci à mes parents pour leur soutien infaillible. Merci de m’avoir encouragé à faire ses études. Merci d’avoir toujours cru en moi. C’est grâce à vous si je suis là aujourd’hui. Merci pour tout.
REME RC IEM ENTS
Merci à ma sœur, qui malgré la distance est toujours là pour me soutenir. Tu me manques.
Merci à l’ensemble de ma famille pour le soutien et les encouragements apportés.
Et merci à toi, Alexis. Depuis le tutorat, qui nous a fait nous rencontrer, on ne s’est plus quitté. Merci pour ta patience et tes encouragements tout au long de ses études. Je sais que ça n’a pas toujours été simple, mais tu as réussi à me supporter et m’aider malgré mon (grand) manque de confiance. Merci pour ton soutien et ta présence au quotidien. Maintenant, l’avenir est devant nous.
Par cette thèse, se termine de très belles études.
Sommaire
INTRODUCTION 1. La quétiapine 1.1. Structure 1.2. Pharmacologie 1.3. Pharmacocinétique 1.3.1. Absorption
1.3.2. Distribution 1.3.3. Métabolisation 1.3.4. Elimination
1.3.5. Populations particulières 1.4. Indications et posologies 1.4.1. Indications
1.4.2. Posologies usuelles a) Schizophrénie b) Troubles bipolaires
c) Episodes dépressifs majeurs d) Populations particulières
1.5. Effets indésirables à doses thérapeutiques 2. Toxicologie de la quétiapine
2.1. Mésusage et abus 2.2. Surdosage
2.3. Prise en charge du surdosage 2.4. Matériel et méthodes
3. Résultats - Article scientifique :
Quetiapine poisoning and factors influencing severity 3.1. Abstract
3.2. Introduction
3.3. Experimental procedures 3.3.1. Design
3.3.2. Sample and participants 3.3.3. Measures
3.3.4. Statistical analysis 3.4. Results
3.5. Discussion 3.6. Conclusion
4. Discussion
CONCLUSION BIBLIOGRAPHIE
TABLE DES ILLUSTRATIONS TABLE DES TABLEAUX
ANNEXES
A. Poison Severity Score
Liste des abréviations
5HT Récepteurs sérotoninergiques
5HT2 Récepteurs sérotoninergiques de type 2 CAP Centre Antipoison
CGS Coma Glasgow Score
Cmax Concentration maximale CNS Central Nervous System CYP3A4 Cytochrome P 3A4
D1 / D2 Récepteurs dopaminergiques de type 1 / 2 DSI Dose Supposée Ingérée
EID Estimated Ingested Dose FDA Food and Drug Administration
H1 Récepteurs histaminergiques de type 1 HAS Haute Autorité de la Santé
ICU Intensive Care Unit
IR Immediate Release
LP Libération prolongée
NAT Transporteur de la NorAdrénaline OMS Organisation Mondiale de la Santé PCC Poison Control Center
PSS Poison Severity Score
QT Intervalle QT
RCP Résumé des Caractéristiques du Produit Tmax Temps nécessaire pour atteindre la Cmax
XR Extended Release
1
Introduction
« L’essor de la chimiothérapie des psychoses a si profondément modifié l’évolution de la psychiatrie, qu’il est pratiquement impossible d’imaginer ce qu’elle était auparavant. » Pierre Deniker.
En effet, les traitements pour les troubles psychotiques ne cessent d’évoluer depuis les années 1930. La création des premiers neuroleptiques remonte aux années 1950 avec la synthèse de la chlorpromazine [1].
D’après la définition de Delay et Deniker (1957), un neuroleptique permet la création d’un état d’indifférence psychomotrice, une diminution de l’agressivité et de l’agitation, une réduction des troubles psychotiques. Il apparait également dans cette classification des effets au niveau neurologique et végétatif et une action sous-corticale dominante [1–3]. L’arrivée des neuroleptiques de seconde génération, autrement dits « atypiques », a apporté un nouvel espoir dans la thérapeutique. En effet, les neuroleptiques de première génération ont l’inconvénient de provoquer de nombreux effets indésirables. Les antipsychotiques atypiques sont arrivés sur le marché en promettant moins d’effets secondaires, notamment extrapyramidaux, très incommodants pour les patients [2,3].
La quétiapine, commercialisée pour la première fois en 1997 sous forme à libération immédiate, puis en 2007 sous forme à libération prolongée (LP), fait partie de cette seconde famille de neuroleptiques. Elle arrive en France en 2010 [4]. Du fait de sa commercialisation récente, la toxicologie de la quétiapine est mal connue. Dernièrement, de récentes études alarmantes sur ses dangers sont apparues avec une augmentation des déclarations de pharmacovigilance et d’appels dans les centres antipoison (CAP), notamment à Angers. Au Centre Antipoison d’Angers, il est constaté chaque année une augmentation du nombre d’appels au sujet de la quétiapine. Il semblait alors pertinent pour le Centre Antipoison d’évaluer plus précisément cette molécule.
2 Afin de répondre à ce questionnement, une étude rétrospective de tous les cas d’intoxication signalés au Centre Antipoison d’Angers a été conduite.
Son objectif principal est d’évaluer la gravité de cette molécule et d’identifier d’éventuels facteurs de risque pouvant accentuer la gravité des intoxications.
Ce travail de thèse sera divisé en deux parties : d’une part une présentation de la quétiapine et sa toxicologie ; d’autre part l’étude rétrospective de tous les cas d’intoxication signalés au CAP d’Angers.
3
1. La quétiapine 1.1. Structure
La quétiapine est un antipsychotique de 2ème génération autrement appelé « atypique ». Elle est donc utilisée pour traiter des états psychotiques.
Elle appartient à la famille des dibenzothiazépines [5]. Cela signifie que sa structure est composée de deux cycles de type benzène et d’un hétérocycle thiazépine composé de 7 atomes dont un soufre et un azote.
La formule brute de la quétiapine est C21H25N3O2S et son nom chimique est 2-[2-(4- benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-ylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethanol [5].
Figure 1 : Structure de la quétiapine [5]
4
1.2. Pharmacologie
La quétiapine a une affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5HT2) et dopaminergiques (D1 et D2). La sélectivité pour les récepteurs 5HT2 est supérieure à celle pour les récepteurs D2. C’est grâce à ce mécanisme d’action que la quétiapine, comme les autres antipsychotiques atypiques, provoque moins d’effets indésirables que les antipsychotiques typiques (de 1ère génération). L’activité antipsychotique clinique est principalement liée aux récepteurs 5HT [6].
L’affinité pour les récepteurs α1 adrénergiques et histaminergiques est importante tandis que celle pour les récepteurs α2 adrénergiques est modérée [6–8]. La quétiapine a également une affinité avec les récepteurs aux benzodiazépines, bien qu’elle soit considérée comme négligeable. D’après les résumés des caractéristiques du produit (RCP), la quétiapine a une affinité nulle pour les récepteurs muscariniques [6]. Cependant, d’après Cole et al., l’effet antimuscarinique nul de la quétiapine à faible dose pourrait devenir significatif à fortes doses [8].
Au cours de son métabolisme, la quétiapine libère un métabolite actif : la norquétiapine (N- désalkylquétiapine). Cette molécule possède également des affinités pour les récepteurs précédemment cités bien qu’elles soient différentes de celles de la quétiapine. En effet, les affinités pour les récepteurs sérotoninergiques et dopaminergiques sont similaires mais l’affinité de la norquétiapine pour les récepteurs muscariniques est quant à elle, modérée.
Cela permet d’expliquer les effets anticholinergiques retrouvés avec la quétiapine [6,7,9]. De plus, la forte inhibition du transporteur NAT par la norquétiapine contribue à son effet antidépresseur [6,9]. Son affinité pour les récepteurs histaminergiques H1 est forte et supérieure à celle de la quétiapine [9]. Cette affinité pourrait être une explication à l’effet dépresseur central de la quétiapine [10–12].
Le tableau 1 ci-dessous résume les différentes affinités précédemment citées.
5 5HT2A D2 α1 α2 H1 Muscariniques Benzodiazépines NAT Quétiapine ++ ++ +++ ++ ++ + ou –
(selon la dose)
- -
Norquétiapine ++ ++ + + +++ + - ++
Tableau 1: Récapitulatif des affinités de la quétiapine et de son métabolite, la norquétiapine
1.3. Pharmacocinétique
1.3.1. Absorption
La quétiapine est bien absorbée per os. Les pics plasmatiques de la quétiapine et de la norquétiapine (en forme LP) sont de 6h environ (Tmax). La cinétique de la quétiapine est linéaire et proportionnelle jusqu'à une dose journalière de 800mg. La biodisponibilité est augmentée lors d’un repas riche en graisse (50% de la Cmax, 20% de l’aire sous la courbe) mais ne l’est pas lors d’un repas léger [6].
1.3.2. Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la quétiapine est de 83% et son volume de distribution varie entre 513 et 710L [6,13].
1.3.3. Métabolisation
La quétiapine est métabolisée par le foie. L’enzyme responsable de ce métabolisme est le CYP3A4 qui est médié par le cytochrome P450. La N-désalkylquétiapine est un des métabolites produits par le CYP3A4 [6,9].
Des études in vitro ont montré que la quétiapine et ses métabolites sont de faibles inhibiteurs de 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 du cytochrome P450 à des concentrations élevées, largement supérieures à celles utilisées chez l’Homme. La probabilité d’un effet inhibiteur in vivo est donc très faible [6].
6 1.3.4. Elimination
L’excrétion de la quétiapine se fait à 73% dans les urines et 21% dans les selles [6,13]. Les 5% restants sont éliminés sous forme inchangée.
Les demi-vies de la quétiapine et de la norquétiapine sont respectivement de 7h et 12h [6].
1.3.5. Populations particulières
La clairance de la quétiapine est diminuée chez la personne âgée, chez l’insuffisant rénal sévère et l’insuffisant hépatique. Chez ce dernier, les taux plasmatiques peuvent être plus élevés du fait de la métabolisation hépatique de la quétiapine [6]. Aucune donnée concernant les enfants et adolescents n’est disponible [6].
1.4. Indications et posologies
1.4.1. Indications
Par son mécanisme d’action, la quétiapine est proposée dans plusieurs indications psychiatriques :
- le traitement de la schizophrénie - le traitement des troubles bipolaires :
o accès maniaques modérés à sévères o épisodes dépressifs majeurs
o prévention de récidives d’épisodes maniaques ou dépressifs, chez des patients ayant répondu positivement à la quétiapine
- le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patients ayant répondu insuffisamment avec un antidépresseur en monothérapie [6].
1.4.2. Posologies usuelles
La quétiapine est toujours introduite de manière progressive.
7 a) Schizophrénie
Pour le traitement de la schizophrénie, il est recommandé une dose de 300mg le premier jour, puis 600mg le 2ème jour. La dose peut être augmentée jusqu’à 800mg par jour selon les patients.
Elle varie de 400 à 800mg par jour en dose d’entretien.
La posologie quotidienne recommandée est de 600mg par jour. [6]
b) Troubles bipolaires
Le traitement des accès maniaques est identique à celui de la schizophrénie.
Pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires, il est conseillé 50mg le jour 1, 100mg le jour 2, 200mg le jour 3 et 300mg le jour 4. Les doses varient de 200 à 600mg par jour en dose d’entretien.
La posologie quotidienne recommandée est de 300mg par jour.
Dans la prévention des récidives des troubles bipolaires, il est recommandé de conserver le même dosage que lors du traitement aigu. Ces doses peuvent varier de 300 à 800mg par jour. Il est conseillé de garder la posologie minimale ayant été efficace pendant le traitement aigu. [6]
c) Episodes dépressifs majeurs
Dans le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs, il est recommandé 50mg par jour les 2 premiers jours puis 150mg par jour les 2 suivants. La posologie peut être augmentée à 300mg par jour chez certains patients. [6]
d) Populations particulières
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez l’insuffisant rénal. En revanche, il est important d’adapter les doses chez les sujets âgés et chez l’insuffisant hépatique (avec des augmentations par pallier de 50mg). [6]
8
1.5. Effets indésirables à doses thérapeutiques
Voici une liste non exhaustive des effets indésirables les plus répertoriés avec la quétiapine.
Sont rappelés dans le tableau ci-dessous, les effets les plus fréquents (jusqu’à 0.1%) [6].
Les effets indésirables les plus souvent retrouvés sont précisés en gras.
AFFECTIONS HEMATOLOGIQUES
Très fréquent (≥ 10%) Diminution du taux d’hémoglobine
Fréquent (≥ 1% à < 10%) leucopénie, diminution du nombre de neutrophiles, augmentation du nombre d’éosinophiles
Peu fréquent (≥ 0.1% à < 1%) Thrombocytopénie, anémie, diminution du nombre de plaquettes
AFFECTIONS DU SYSTEME IMMUNITAIRE
Peu fréquent Hypersensibilité
AFFECTIONS ENDOCRINIENNES
Fréquent Hyperprolactinémie, diminution de la T4 totale et de la T4 libre, diminution de la T3 totale, augmentation de la TSH
Peu fréquent Diminution de la T3 libre, hypothyroïdie TROUBLES DU METABOLISME ET DE LA NUTRITION
Très fréquent Elévation des taux sériques de triglycérides, élévation du cholestérol total, diminution du cholestérol HDL, prise de poids
Fréquent Augmentation de l’appétit, augmentation de la glycémie jusqu’à l’hyperglycémie
Peu fréquent Hyponatrémie, diabète
AFFECTIONS PSYCHIATRIQUES
Fréquent Rêves anormaux et cauchemars, idées
suicidaires et comportements suicidaires AFFECTIONS DU SYSTEME NERVEUX
Très fréquent Sensations vertigineuses, somnolence, céphalées, symptômes extrapyramidaux
9
Fréquent dysarthrie
Peu fréquent Convulsions, syndrome des jambes sans repos, dyskinésie tardive, syncope
AFFECTIONS CARDIAQUES
Fréquent Tachycardie, palpitations
Peu fréquent Prolongation de l’intervalle QT, bradycardie AFFECTIONS OCULAIRES
Fréquent Vision voilée
AFFECTIONS VASCULAIRES
Fréquent Hypotension orthostatique
AFFECTIONS RESPIRATOIRES, THORACIQUES, MEDIASTINALES
Fréquent Dyspnée
Peu fréquent Rhinite
AFFECTIONS GASTRO-INTESTINALES
Très fréquent Bouche sèche
Fréquent Constipation, dyspepsie, vomissements
Peu fréquent Dysphagie
AFFECTIONS HEPATOBILIAIRES
Fréquent Elévation des alanine aminotransférases
sériques (ALAT), élévations des taux de gamma GT
Peu fréquent Elévation des aspartate aminotransférases sériques (ASAT)
AFFECTIONS DES ORGANES DE REPRODUCTION ET DU SEIN
Peu fréquent Dysfonctionnement sexuel
TROUBLES GENERAUX ET ANOMALIES AU SITE D’ADMINISTRATION
Très fréquent Symptômes de sevrage (à l’arrêt du traitement)
Fréquent Légère asthénie, œdème périphérique,
irritabilité, fièvre
Tableau 2 : Liste d’effets secondaires provoqués par la quétiapine
10
2. Toxicologie de la quétiapine 2.1. Mésusage et abus
L’étude française de Peyrière et al évalue, grâce aux données du Réseau Français des centres d’addictovigilance, le potentiel d’abus de la quétiapine [14]. Les cas recensés par ce réseau sont encore peu nombreux mais ils suffisent pour alerter dès à présent et sensibiliser les prescripteurs [14].
Aux Etats-Unis, la quétiapine est disponible depuis plus longtemps qu’en France et elle y est devenue l’antipsychotique le plus prescrit [15]. Il semblerait que la quétiapine soit également utilisée de façon détournée dans ce pays et très présente en milieu carcéral. En effet, certains signaux comme les noms de rue (« Q-Ball », « Baby Heroin », « Susie-Q ») ou la présence dans les paroles de musique de RAP permettent de penser cela [14,16].
En France, comme seule la forme à libération prolongée est disponible, les risques d’abus sont plus faibles bien qu’ils ne soient pas nuls [14]. Le profil des usagers correspond à des hommes de 33 ans en moyenne, ayant des antécédents de mésusage de médicaments sédatifs et/ou anxiolytiques [14,17–19].
Les modes d’obtention pour ces usages détournés sont variés : nomadisme médical et/ou pharmaceutique, falsification d’ordonnance(s), prescription grâce à une simulation de symptômes, achat dans la rue, vol, achat sur des sites internet…
Les modes d’administration sont divers : voie orale ou nasale, injection, inhalation, consommation avec du cannabis (fumé) ou de l’alcool, association à d’autres médicaments (venlafaxine, opioïdes) [14,16,20]. L’abus est associé dans 75% dans cas à un autre produit [21].
Les effets principalement recherchés sont sédatifs et anxiolytiques [14,16]. La quétiapine serait aussi utilisée pour empêcher des effets négatifs liés à une consommation d’alcool comme la confusion ou l’irritabilité. Des patients rapportent une sensation d’ébriété sans les inconvénients de l’alcool (sédation). D’autres disent que la quétiapine évite le craving avec l’alcool et le cannabis ou qu’elle permet une augmentation des effets d’autres substances [14,16,17].
11 Cependant, certains effets négatifs non souhaités sont observés par les consommateurs. Par exemple, on retrouve des syndromes de sevrage (irritabilité, agitation, tachycardie, angoisse…), une dépression, un craving pour la quétiapine… [14,17]
Quelques cas de décès en lien avec la quétiapine ont été rapportés [14,18].
Le mécanisme expliquant ce potentiel d’abus de la quétiapine est encore méconnu. En effet, on ne se sait pas encore précisément pourquoi, mais cette molécule aurait un potentiel d’abus plus élevé que les autres antipsychotiques [17]. Plusieurs hypothèses sont soulevées [14,16,19]. Parmi elles, l’hypothèse principale est celle de l’effet antihistaminique élevé de la quétiapine. En effet, l’histamine aurait un effet inhibiteur sur les systèmes de récompense dopaminergique. L’effet antihistaminique pourrait donc entrainer une désinhibition de ce système, notamment chez les sujets ayant des antécédents d’abus de substance [22].
2.2. Surdosage
Dans la plupart des cas, le surdosage de quétiapine est volontaire et survient chez des patients traités par cette molécule.
Schulz et Schmoldt ont décrit qu’une concentration sanguine était considérée thérapeutique lorsqu’elle était inférieure à 1mg/L, toxique à partir de 1.8mg/L et létale à partir de 12.7mg/L [23].
Les symptômes constatés en cas de surdosage sont liés à une exagération des effets pharmacologiques de la quétiapine [10,24]. On retrouve de la somnolence, de la sédation, de la tachycardie, de l’hypotension, mais aussi des effets anticholinergiques. On peut également retrouver un allongement de l’espace QT, des convulsions, un état de mal épileptique, des rhabdomyolyses, des comas et des décès. Les effets dépresseurs du système nerveux central s’expliquent par l’antagonisme sur les récepteurs H1 de la quétiapine [11,25]. La toxicité cardiaque s’explique quant à elle par la liaison aux récepteurs alpha adrénergiques [12,25].
12
2.3. Prise en charge du surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique pour la quétiapine à ce jour. La prise en charge est donc principalement symptomatologique [6,26,27]. Les signes à surveiller sont cardio-vasculaires et neurologiques (risque d’hypotension, de tachycardie, d’allongement de l’espace QT, d’altération de la conscience évaluable par le score du Coma Glasgow Score (CGS)). Un transfert vers l’unité de réanimation peut être nécessaire ainsi qu’une intubation/ventilation [28]. Il est essentiel de corriger les anomalies électrolytiques lorsqu’elles sont repérées [26].
Dans le cas où l’ingestion a lieu moins de 2h avant la prise en charge, une décontamination gastro-intestinale avec le charbon de bois activé est recommandée [28]. Cette technique est cependant contre-indiquée en cas d’occlusion ou de bézoard (visible en radiologie), lorsque la dose ingérée de quétiapine dépasse la dose maximale autorisée de charbon activé (1g/kg et 50g maximum chez l’adulte) ou lorsque le patient présente des troubles de la conscience, des convulsions ou des vomissements.
L’administration de catécholamines peut être proposée pour contrer l’hypotension. Le sulfate de magnésium est conseillé en cas de torsade de pointes. La prise en charge est basée sur la symptomatologie et est adaptée au patient [26].
Bien que la physostigmine et la bromocriptine soient évoquées dans la littérature [8,29], elle ne sont pas utilisées en pratique, en France.
2.4. Matériel et méthodes
Une étude rétrospective de tous les appels impliquant la quétiapine au Centre Antipoison d’Angers a été réalisée. L’extraction des données a eu lieu en octobre 2017.
13
3. Résultats - Article scientifique :
Quetiapine poisoning and factors influencing severity
Elise PERIDY1, Jean-François HAMEL², Anne-Lise ROLLAND², Bénédicte GOHIER3, David BOELS1,4
1 Poison Control Centre, Angers University Hospital
² Representative of Clinical Research and Innovation, Angers University Hospital
3 Department of Addictions and Psychiatry, Angers University Hospital
4 Pharmacology and Toxicology Department, Nantes University Hospital
Address for correspondence:
David BOELS
David.boels@chu-nantes.fr
Service de pharmacotoxicologie 9, quai Moncousu 44093 NANTES Cedex 1 +33 0240083157
The authors report no conflict of interets
3.1. Abstract
Background: Quetiapine is a relatively new atypical antipsychotic with fewer side effects. It is increasingly prescribed to patients.
Aims: The purpose of this study is to describe the cases of poisoning observed at the western France Poison Control Centre (PCC) and identify potential risk factors that increase the severity of the cases.
Method: A retrospective study of self-poisoning with quetiapine as reported by the western France PCC between 2007 and 2017.
14 Results: 372 cases of quetiapine poisoning. Circumstances are known in 367 of 372 cases.
There were 75 cases of “null severity” (grade 0), 133 cases of “mild severity” (grade 1), 85 cases of “moderate severity” (grade 2) and 79 cases of “high severity” (grade 3). 5 deaths were listed in this series. The most commonly observed symptoms were neurological and cardiovascular in nature (drowsiness, coma, tachycardia, hypotension). Of these cases, 79.8% included voluntary ingestions. Among 302 cases with coagents, the most common coagents were benzodiazepines (56%), other psychotropic drugs (41%) and antidepressants (37%). An evaluated ingested dose ≥ 1500 mg and the number of coagents ≥ 2, increase the risk of severe poisoning. In particular, concomitant ingestion of benzodiazepines and antidepressants with quetiapine were associated with high severity (OR 2.478 [1.3-4.723]) and (OR 1.820 [1.010-3.316]).
Conclusion: Quetiapine may lead to severe poisoning for which there is currently no specific treatment. Patients and practitioners should be aware of this when quetiapine is prescribed, particularly when used in combination with other medications, and in order to deal with cases of poisoning.
Key words:
Quetiapine, poisoning, psychiatric, antipsychotic, Poison Control Centre
3.2. Introduction
Quetiapine is an atypical or second-generation antipsychotic substance. It belongs to the dibenzothiazepine family. It has been available in immediate release form in the United Kingdom since 1997. It has been marketed in extended release form (XR) in the United States (FDA) since 2007. In France it has been marketed since 2010 (the French Health Authority (HAS)), has been available in generic form since 2015 and it is prescribed in combination with other drugs for the treatment of bipolar disorder, schizophrenia and major depressive disorder.
From a pharmacological point of view, quetiapine has a strong affinity for serotonin 5HT2 receptors and dopamine D2 receptors. The antipsychotic properties of quetiapine is explained by blocking D2 receptors, while the reduction of extrapyramidal effects is explained by antagonising 5HT2 [30], as well as histaminergic H1 and α-adrenergic receptors [8,10].
15 The most common symptoms of quetiapine poisoning include drowsiness, tachycardia and respiratory depression. While deaths have been reported [12], there have also been reports of patients surviving very high doses [27,31].
Due to its recent commercialisation, there is a little data on the consequences of acute ingestion of quetiapine. With regard to acute poisoning, patients usually ingest several units, including those that constitute their treatment [32]. For several years, there has been an increase in the number of prescriptions [27,28] and also in calls to the Angers PCC.
Furthermore, in VigiBase® (the World Health Organization’s international database of suspected adverse drug reactions), 1643 suicide attempts with quetiapine were reported [33], making it the fourth most common substance used for this purpose. The purpose of this study is to describe cases of poisonings and to determine if factors can influence the severity of cases of acute exposure to quetiapine. Quetiapine has often been prescribed alongside other substances (benzodiazepines, psychotropic drugs) and we studied the influence of these coagents on the clinical severity of patients’ symptoms.
3.3. Experimental procedures
3.3.1. Design
A retrospective case review study listed all the calls received by the western France Poison Control Centre (PCC) at Angers University Hospital between 2007 and 2017 that were related to self-poisoning with quetiapine.
3.3.2. Sample and participants
The western France PCC usually receives notifications regarding many instances of poisoning that occur in four French regions, representing a population of more than 12 million people.
A total of 59,000 calls are received each year and the proportion of calls from physicians equals 56% (compared to 39% from the general public and 5% from nurses and paramedics).
This study was based on data collected by the Angers PCC in telephone responses to instances of exposure to toxic substances and during patient follow-ups, supplemented by reports from clinical staff in hospitals. A case was defined as any instance of exposure to quetiapine with or without symptoms.
16 Data was extracted from the Poison Centre database as authorized by the French Data Protection Authority (Commission Nationale Informatique et Libertés, accreditation no.
747735). The personal data of patients was anonymised before their medical records were studied. This study fulfilled the regulation of the Hospital. Approval of the local Ethics Committee was not necessary given the retrospective and non-interventional nature of this study.
A data collection form was completed by one clinical toxicologist and reviewed by another clinical toxicologist.
3.3.3. Measures
For each selected case, all clinical variables were systematically recorded and included:
- The demographic characteristics of the patient: age, gender and background.
- The circumstances surrounding the poisoning event: date and time of ingestion and estimated ingested dose (EID) (doses that the patients admitted to having ingested or the number of tablets taken as deduced from the empty blisters found near them).
- The clinical aspects of the poisoning: clinical symptoms (neurological, psychiatric symptoms, respiratory and cardiovascular dysfunctions), severity of poisoning and clinical outcome (recovery, death).
- The interventional procedures: admission to the Intensive Care Unit (ICU) and the need for mechanical ventilation.
The severity of poisoning was graded using a standardised scheme known as the Poison Severity Score (PSS) as follows [34] : null (grade 0), mild (grade 1), moderate (grade 2), severe and fatal (grade 3) poisoning. The PSS considers the most severe clinical symptoms (e. g. cardiovascular, neurological, metabolic, respiratory symptoms) after follow-ups. It enables a qualitative evaluation of the lethal cases and facilitates the comparison of data.
3.3.4. Statistical analysis
Continuous data was summarized by mean ±SD or median and interquartile range and compared using Mann & Whitney tests. Categorical data was summarized using numbers and percentages and compared using exact Fisher tests.
17 The factors influencing the severity of poisoning were studied through a multivariate logistic regression model. The possible explanatory factors were a priori selected based on clinical knowledge. The considered factors were age (+-40y), gender, psychiatric disorders, alcohol use disorders, alcohol consumption, benzodiazepine consumption, thymoregulators consumption and antidepressants consumption.
All the tests were two sided with a type I error set at 5%.
3.4. Results
The first call concerning quetiapine was in 2007, before quetiapine has been marketed in France (2010), and involved poisoning in a foreign patient. The second case was in 2011 (figure 2).
Figure 2: The number of calls involving quetiapine (n=371) - western France Poison Control Centre from 2011 to October 2017
From November 2007 to October 2017, 372 cases of self-poisoning with quetiapine were identified. Among these cases, 242 involved women and 130 involved men. The average age was 39.
Circumstances were known in 367 of 372 cases. 20.2% (74 cases) of cases involved accidental exposure, with therapeutic misadventure being the most common cause (11.7%, 43 cases). A large majority of cases included suicide attempts (79.8%, 293 cases).
0 1 2 3 4 5 6 7 8
2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
number per 1000 cases
year
18 The medical history was known in 351 of 372 cases. 311 patients had mental health issues (88.4%) and 61 had alcohol and/or substance use disorders (17.4%). (table 3)
These cases were divided according to their severity: 75 cases of “null severity” (grade 0), 133 cases of “mild severity” (grade 1), 85 cases of “moderate severity” (grade 2) and 79 cases of “high severity” (grade 3). We listed 5 deaths in this series.
In France, quetiapine is only available in extended-release (XR) form. In our series, the dosage was known for 301 of 372 cases: 50 mg XR (77 cases), 300 mg XR (141 cases) and 400 mg (83 cases).
Table 3: Characteristics of the population who suffered from quetiapine poisoning (n=372) - western France Poison Control Centre from 2007 to October 2017
Total Number of
Cases
Number
of Cases %
GENDER
372 male
female
130 242
34.90%
65.10%
AGE 372 avg:39,
2 med:39
sd:16,6 Q1-Q3 :27- 50
MEDICAL HISTORY PSYCHIATRIC
351 yes
no
311 41
88.4%
11.6%
ALCOHOL/
SUBSTANCE ADDICTION
yes no
61 290
17.4%
82.6%
QUETIAPINE FORM
301
XR 50 mg XR 300 mg XR 400 mg
77 141 83
25.6%
46.8%
27.6%
CIRCUMSTANCES
367
- voluntary - accidental
Therapeutic accident Therapeutic error Lack of perception misuse
293 74 10 43 6 15
79.8%
20.2%
2.7%
11.7%
1.6%
4.1%
SEVERITY
372
null minor moderate high
75 133 85 79
20.2%
35.8%
22.8%
21.2%
EVOLUTION 354 recovery
death
349 5
98.6%
1.4%
19 Neurological and cardiovascular symptoms were often observed (table 4).
The most frequently observed neurological symptoms included drowsiness (89/372), coma (162/372) with Coma Glasgow Score (CGS) <8 (63/372). The most commonly observed cardiovascular included tachycardia (108/372), hypotension (46/372) and Long QT syndrome (41/372). Other complications were also noted: severe coma, respiratory depression (5/372), rhabdomyolysis (20/372) and aspiration pneumonia (26/372).
Clinical or paraclinical signs* Total PSS 1 (n=133) PSS 2 (n=85) PSS 3 (n=79) Neurological
Drowsiness 89 57 (43%) 23 (27%) 9 (11%)
CGS 14 - 12 60 37 (28%) 20 (23.5%) 3 (4%)
CGS 11 - 8 39 36 (42%) 3 (4%)
CGS < 8 63 63 (80%)
Confusion 18 2 (1.5%) 13 (15%) 3 (4%)
Convulsion 14 3 (2%) 3 (3.5%) 8 (10%)
Psychiatric
Anxiety 25 4 (3%) 16 (19%) 5 (6%)
Hallucinations 9 8 (9%) 1 (1%)
Cardiovascular
Tachycardia 108 46 (35%) 40 (47%) 22 (28%)
Cardiac arrest 3 3 (4%)
Hypotension 46 7 (5%) 11 (13%) 28 (35%)
Cardiovascular shock 6 6 (7.5%)
Long QT 41 22 (26%) 19 (22%)
Respiratory
Aspiration pneumonia 26 3 (3.5%) 23 (29%)
Other
Rhabdomyolysis 20 7 (8%) 13 (16%)
* PSS 0 (n = 75) no adverse reaction observed
Table 4: Clinical and paraclinical signs of self-poisonings with quetiapine (n=372) - western France Poison Control Centre from 2007 to October 2017
20 In this series, the concentration of quetiapine in the blood was tested in 28 cases [0.03 to 7.3 mg / L]. Of these 28 samples, 16 showed supratherapeutic concentrations (> 1 mg/L [23]) and 12 showed toxic doses (>1.8 mg/L [23]). Of these 12 cases, there was 1 PSS1, 10 PSS3, 1 PSS4 (death).
Concerning the cases of voluntary poisoning, 293/372 poisonings were voluntary which makes 79.8%. Of these cases, 69.6% were women (204) and 91.4% (256) of these patients had a history of mental illness. 75 of the 79 high severity cases were linked to a suicide attempt, which was the case in 3 of the 5 deaths. The average estimated ingested dose (EID) was 4700 mg (mini: 50 mg – maxi: 36000 mg – median: 2400 mg) with 65.6% of the cases having an EID greater than 1500 mg.
It was observed that, on average of the 2.8 units of quetiapine, other substances were co- ingested in cases of voluntary poisoning.
Among these coagents, the most common were benzodiazepines (56.3%), other psychotropic drugs (39.2%) and antidepressants (36.9%) (figure 3).
Figure 3: Co-ingestion of other drugs for all cases of self-poisoning with quetiapine (n=293) - western France Poison Control Centre from 2007 to October 2017.
Then, we decided to study the influence of the form of quetiapine, the evaluated ingested dose, and the link between the number of coagents and the severity of the poisoning.
Results are shown in Table 5.
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
illicit drugs substance use disorder treatments antimanic drugs alcohol other non psychotropic drugs antidepressants other antipsychotic agents benzodiazepines
Number of cases
21 There is no evidence of a link between the severity of symptoms and the form of quetiapine.
However, a link has been found between EID, the number of co-agents and severity.
In this study, among cases of voluntary consumption, quetiapine intake was associated with at least 2 coagents and an EID greater than 1500 mg was strongly linked to an increase in severity of the symptoms. There is no significant link between the severity of symptoms and the form of quetiapine (dosage).
Total
Number of Cases
severity null,
mild or moderate
high severity p value QUETIAPINE FORM 236 XR 50 mg 54 30.3% 10 17.2 % 0.061
XR 300 or 400 mg 124 69.7 % 48 82.8%
EID 215 <1500 mg 71 42.5% 3 6.3% <10E-4
≥ 1500 mg 96 57.5% 45 93.8%
CO-AGENTS 293 0 or 1 89 40.8 % 11 14.7% <10E-4
≥ 2 129 59.2% 64 85.3%
Table 5: Characteristics of quetiapine self-poisoning according to severity (n=293)
Multivariate logistic regressions were calculated for the severity of self-poisoning in Table 6.
Concomitant administration of benzodiazepines and antidepressants with quetiapine increases the risk of high severity symptoms (OR 2,478 [1.3-4.723]) and (OR 1.820 [1.010- 3.316]).
22
Odds Ratio CI 95% p value
Lower Upper
AGE (ref.: < 40 years) 1.203 0.676 2.142 0.530
SEX (ref.: female) 1.106 0.594 2.058 0.751
ALCOHOL USE DISORDERS
OR ADDICTION (ref.: no) 0.857 0.398 1.848 0.695 PSYCHATRIC DISORDERS (ref.: no) 1.293 0.404 4.135 0.665 BENZODIAZEPINES (ref.: no) 2.478 1.300 4.723 0.006 ANTIMANIC DRUGS (ref.: no) 0.829 0.280 2.454 0.735
ALCOHOL (ref.: no) 0.938 0.422 2.082 0.874
ANTIDEPRESSANTS (ref.: no) 1.820 1.010 3.316 0.050
Table 6: The severity of poisoning for all cases of self-poisoning with quetiapine (n=293) - western France Poison Control Centre from 2007 to October 2017 (5.6% of missing values)
3.5. Discussion
The objective of the study is to describe the quetiapine poisoning observed and to determine if risk factors can influence the severity of these cases during voluntary exposure.
Quetiapine is a relatively new substance. This generation causes fewer side effects, including extrapyramidal side effects [10,35]. They are increasingly prescribed to patients [27,28,36].
In France, this increase has also been noted [37]. The French Health Authority (HAS) recommends using quetiapine for several conditions (bipolar disorder, schizophrenia and major depression in combination with other substances). In France, the only form marketed is extended release form (XR) in order to limit the sedating effect. The study shows an increase in the number of calls (2011: 0.3 cases per 1000 calls involving medication poisoning – 2017: 7.4 cases per 1000 calls). Cases of poisoning are increasing in the US [10], as in France (Table 3).
The first studies concerning quetiapine qualified it as quite harmless [38–40]. However, we are now beginning to become more cautious [41]. In instances of poisoning, the symptoms found corresponded to an exaggeration of the pharmacological effects [10,24]. Although
23 quetiapine is more likely to cause severe symptoms than other antipsychotics [8,12,42], it seems to be better tolerated by patients and just as effective [30,35].
There is currently no specific treatment for quetiapine poisoning. Care is therefore based on symptomatic treatment and monitoring patients (particularly on a neurological and cardiological level).
In our study, the most commonly found symptoms included central nervous system (CNS) depression (drowsiness, coma) and tachycardia, as seen in many cases [10,12,27,32,43–
45]. Quetiapine poisoning can cause serious medical issues: of the 79 PSS3, 80% had a CGS
<8, 6 went into cardiovascular shock and there were 3 cardiac arrests (table 2). The depressant effects on the central nervous system could be explained by the quetiapine H1 receptor’s antagonist properties [10–12]. Quetiapine in XR is generally better tolerated than in IR (immediate release). In addition, it causes less drowsiness than in IR in the first hours, especially when treatment has just started [46–48]. It could nevertheless be supposed that in the event of poisoning, the effects on the CNS would last a long time due to the extended release. Thus, there is a risk of extended coma, with consequences such as rhabdomyolysis and aspiration pneumonia.
In terms of cardiotoxicity, the first symptom observed was tachycardia, followed by hypotension and QT prolongations (without torsade de pointes) [10,27,39,41,44].
Cardiotoxicity, including tachycardia, is explained by the affinity of quetiapine for alpha adrenergic receptors [39,44].
In our series, we noted a correlation between an EID ≥ 1500 mg (i.e. a box of XR 50 mg) and high severity of symptoms. This means that from one ingested box, the risk to the patient is already high and they would require hospitalisation in intensive care. 93.75%
(45/48) of high severity cases had an EID ≥ 1500 mg. On one hand, we can suppose that the higher the dose, the higher the severity, unlike Hunfeld who does not observe any relationship here [32]. On the other hand, we found neither a link between the EID and the form of quetiapine (50 mg versus 300 or 400 mg) nor a correlation between the dosage and the severity of the cases. In other words, the study did not show a relation between the prescribed form and the severity of symptoms. The concentration of quetiapine in the blood is not usually measured in toxicology, although it has therapeutic implications. In our series, a few tests were performed. However, we do not have enough data to assess whether serum concentration correlates with severity. The dosage is of diagnostic and post mortem interest
24 (to determine the cause of death) [49]. An overdose of quetiapine causes death [12,18], as a result of interactions between co-ingested agents [18,41].
In our study, we noted a correlation between voluntary poisoning with at least two co-agents and degrees of severity. Moreover, death due to the co-ingestion of other substances were observed (from 2 to 6 molecules) in our study [38]. We observed a significant correlation between severity, benzodiazepine and related intake. Benzodiazepines are often co- prescribed to psychiatric patients, particularly for their anxiolytic and sedative properties.
They were also found to be present in several other studies on quetiapine [32,37,50]. The risk of poisoning increases for a patient taking quetiapine and benzodiazepine. Indeed, CNS depression is increased because quetiapine’s effect on the CNS increases with the action of benzodiazepines. In some cases, CNS depression is also increased by an interaction with cytochromes [32]. Similarly, in several other cases, quetiapine is combined with other antidepressants. In our study, antidepressants were associated with severe poisoning. It is important to question the danger in combining these substances. Reluctantly, the French Health Authority (HAS) has already issued an opinion on the use of quetiapine as an adjunctive therapy for major depressive episodes. The results of this study contribute to the argument of the relevance of this use of quetiapine.
As described in the literature, the majority of poisonings in our sample were voluntary: that is 79.8% of cases [12,32,37,44]. A history of mental health issues and a history of alcohol dependency were identified as risk factors for suicide attempts [51,52].
In our series, 82% of patients had a history of mental health issues. This rate rises to 91% in cases of intentional poisoning. This is partly because quetiapine is prescribed for psychiatric disorders [24,32,53]. However, we can warn people about the type of psychiatric care these patients are receiving.
Quetiapine is prescribed in different dosages and different situations. In schizophrenia, quetiapine will be prescribed between 400 and 800 mg while in bipolar disorder, the prescription will not exceed 600 mg to prevent a thymic episode and mostly around 300 mg in case of depressive episode. The great interest of this treatment is that like an antipsychotic, it has an action against delusion and moreover an antidepressive effect, unlike other antipsychotic drugs. In our study, the risk increased when quetiapine was associated with other psychotropic drugs, in particular benzodiazepines and antidepressants. The co- prescription is very usual in psychiatric disorders and it should be interesting to evaluate the
25 pertinence of each prescription, including blood concentration to optimize positive effect of each treatment rather than adding new treatment. Most of the acute poisoning was in a suicidal condition. This is particularly important to adjust the prescription and the monitoring of suicidal ideas [54]. In France, the delivery of treatment is monthly. So, the more different kind of treatment is prescribed, the more pills are available at home.
3.6. Conclusion
Quetiapine overdose may lead to severe poisoning. Physicians should be particularly attentive as there is no specific treatment for this. It is important to monitor the symptoms, particularly with atypical antipsychotics, even though they are considered safer than the first generation. [44] Estimated ingested dose and coagents can serve as predictors of severity, particularly when benzodiazepines, antidepressants and other psychotropic drugs are present. It is therefore important that care staff are aware of co-prescribed / co-ingested substances.
Because of the particular profile of the patients on quetiapine, it seems important to be vigilant with regard to the dosages administered and the therapeutic schemes proposed to the patients. The recommendations err on the side of caution, especially when used in cases of major depression, associated with other therapies.
26
4. Discussion
La quétiapine est une molécule récemment commercialisée en France (2010) et l’augmentation de sa prescription est associée à une augmentation des cas d’intoxication au Centre Antipoison d’Angers.
Les premières études internationales abordant les intoxications semblent rassurantes par rapport à la gravité des intoxications à la quétiapine [38–40]. Cependant, la littérature scientifique ne présente pas un nombre élevé d’articles au sujet des surdosages. Partant de ces constats, nous avons souhaité nous intéresser à ces intoxications pour mieux les évaluer et les décrire.
Nous nous sommes focalisés sur les cas les plus fréquents : les intoxications volontaires. Ce travail a permis d’identifier des facteurs de risques susceptibles d’aggraver les intoxications à la quétiapine. Cette étude met en évidence une augmentation de gravité forte des intoxications à dose élevée (≥ 1500mg) bien qu’une distinction entre les différents dosages (LP 50 mg, LP 300 mg et LP 400 mg) et la gravité ne soit pas observée. Nous avons également constaté une augmentation du risque d’intoxication de gravité forte lorsque la quétiapine est associée à au moins 2 co-agents. Parmi ceux-ci, les benzodiazépines et les antidépresseurs augmentent la gravité de l’intoxication. L’augmentation de la gravité avec les benzodiazépines est attendue mais l’augmentation de gravité avec les antidépresseurs l’est moins.
La limite principale de cette étude est liée aux données du Centre Antipoison : elle comporte un biais de sélection. En effet, elle repose sur les appels téléphoniques reçus au centre antipoison qui concernent généralement des cas graves. De plus, l’avis des toxicologues ne se substitue pas à celui des médecins qui décident la prise en charge pour leurs patients.
De plus, le devenir des patients n’est pas connu, bien qu’il aurait pu être intéressant dans l’analyse et le suivi des intoxications. Nous avons un suivi des patients au cours de leur hospitalisation donc nous connaissons l’évolution et la mortalité hospitalière. En revanche, nous n’avons pas de données sur l’impact pharmaco-toxicologique à long terme.
27 Comme pour toute étude abordant les surdosages médicamenteux d’origine volontaire, une des limites importante est l’évaluation des doses supposées ingérées (DSI) : elles correspondent soit aux dires du patient, soit aux plaquettes vides retrouvées auprès de lui. L’obtention des concentrations plasmatiques en quétiapine pourrait permettre une meilleure corrélation clinico-analytique. Cependant, ce n’est pas un dosage de routine et il est donc rarement prescrit en pratique clinique car il n’a pas d’impact sur la prise en charge du patient.
Cette étude met en évidence le risque d’intoxication sévère à la quétiapine. Ces cas sévères peuvent concerner des mono-intoxications. Les résultats montrent qu’une association de la quétiapine avec d’autres psychotropes (tels que les benzodiazépines et/ou les antidépresseurs) entraine un risque accru d’intoxication sévère. Pour les benzodiazépines, cela s’explique par leur action dépresseur du système nerveux central associé à la quétiapine qui a le même effet. Les résultats constatés concernant les antidépresseurs sont également intéressants car il existe des associations fréquentes de ces molécules dans l’indication des troubles dépressifs majeurs en association à d’autres molécules. La Haute Autorité de Santé (HAS) s’est déjà montrée réservée quant à maintenir cette indication. Les conclusions de cette étude ajoutent un nouvel argument de prudence quant à l’utilisation de la quétiapine dans cette indication et viennent renforcer l’avis de la HAS à ce sujet [4].
Cette étude était focalisée sur les intoxications mais il faut noter que des auteurs ont montré un détournement d’usage de la quétiapine [14–18]. Il ne serait pas étonnant de voir des cas à l’avenir dans ce contexte. Bien qu’il y ait eu peu de cas dans cette étude, cela nécessite d’être vigilant.
28
Conclusion
L’objectif de cette étude rétrospective des cas d’intoxication du Centre Antipoison d’Angers était de décrire les intoxications à la quétiapine, d’évaluer la gravité de cette molécule et d’identifier d’éventuels facteurs de risque pouvant augmenter la gravité des intoxications.
Les intoxications recensées au CAP sont en augmentation et sont à l’origine de cas graves nécessitant une prise en charge en soins intensifs et de décès. Il nous parait essentiel d’alerter les professionnels de santé et notamment les prescripteurs quant aux risques associés aux surdosages de quétiapine et aux risques accrus lorsqu’elle est associée aux benzodiazépines et/ou antidépresseurs.
29
Bibliographie
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