Effets in vivo de traitements aux kisspeptines

Depuis la découverte de l’implication potentielle du système kisspeptine dans l’activation de l’axe cerveau-hypophyse-gonade en amont de la GnRH, de nombreuses études ont porté sur les effet in vivo de traitements aux kisspeptines ainsi que sur l’interaction entre le système kisspeptine et le système GnRH.

a. Chez les mammifères

Des injections intracérébroventriculaires ou systémiques (intrapéritonéales et intraveineuses) de kisspeptine sont capables de stimuler la libération de LH chez les rongeurs (rat: Irwig et al., 2004; Kinoshita et al., 2005; Matsui et al., 2004; Navarro et al., 2005a; Navarro et al., 2004; Patterson et al., 2006; Roa et al., 2006; Thompson et al., 2004; Tovar et al., 2006 ; souris: Gottsch et al., 2004), chez les ovins/bovins/caprins (mouton: Messager et al., 2005 ; génisse (Bos taurus) : Kadokawa et al., 2008 ; veau : Ezzat Ahmed et al., 2009 ; porc : Lents et al., 2008 ; chèvre (Capra hircus) : Hashizume et al., 2010; Saito et al., 2012), chez le singe (Plant et al., 2006; Seminara et al., 2006; Shahab et al., 2005) et chez l’humain: (Dhillo et al., 2005; George et al., 2011). Une stimulation de la libération de FSH peut également être observée après injection de kisspeptine (rat : Matsui et al., 2004; Navarro et al., 2005b; Roa et al., 2006; Thompson et al., 2004 ; human : Dhillo et al., 2005 ; porc: Lents et al., 2008 ; veau: Ezzat Ahmed et al., 2009). L’utilisation d’anticorps dirigés contre la kisspeptine bloque complètement le pic proestrien de LH (Kinoshita et al., 2005).

La stimulation de LH et FSH par la kisspeptine est observée chez des animaux prépubères, ainsi que des animaux adultes (rat : Navarro et al., 2004b; Navarro et al., 2004 ; chèvre : Saito et al., 2012), suggérant une implication de kisspeptine à la fois à la puberté et au moment de la reproduction. Cependant, plusieurs études ont montré une variation de la sensibilité de l’axe gonadotrope à la kisspeptine suivant les différents stades de la reproduction. La réponse de LH au traitement par la kisspeptine est plus importante pendant la phase préovulatoire du cycle menstruel chez la femme (Dhillo et al., 2007). Chez la ratte, Roa et al (2006) rapportent que l’effet de la kisspeptine sur LH est observé tout au long du cycle oestrien (avec un maximum à l’oestrus), alors que pour FSH il n’est présent qu’au diestrus. Chez les animaux saisonniers, la sensibilité de l’axe gonadotrope à la kisspeptine est également variable. Chez le mouton, les réponses de LH (Smith et al., 2009) et de GnRH (Li et al., 2011) à la kisspeptine sont plus fortes en dehors de la saison de reproduction. Pendant la saison de reproduction, la kisspeptine est plus efficace lors de la phase folliculaire tardive du cycle oestrien de la brebis (Smith et al., 2009). De la même manière, chez le hamster sibérien (Phodopus sungorus), les femelles en photopériode courte sont plus sensibles à un traitement à la kisspeptine que celles en photopériode longue (période de reproduction) (Mason et al., 2007). De plus, ces femelles ne sont plus sensibles à la kisspeptine à l’âge adulte, alors que les mâles le restent (Greives et al., 2011).

Depuis 2004, plusieurs études ont permis de mettre en évidence la stimulation des neurones à GnRH par la kisspeptine. L’augmentation de la sécrétion de LH et FSH, en

réponse à l’injection de kisspeptine(s), est inhibée par un prétraitement avec un antagoniste de la GnRH (rat: Irwig et al., 2004; Matsui et al., 2004 ; souris: Gottsch et al., 2004 ; singe: Shahab et al., 2005 ; hamster sibérien : Mason et al., 2007), ce qui démontre que l’effet stimulateur de kisspeptine sur LH passe bien par GnRH. Au niveau neuro-anatomique, les fibres immunoréactives à la kisspeptine projettent jusqu’aux neurones à GnRH (souris : Clarkson and Herbison, 2006 ; mouton : Smith et al., 2008a) et presque tous les neurones à GnRH expriment Kissr (rat : Han et al., 2005; Irwig et al., 2004 ; mouton : Smith et al., 2009). Cela suggère un effet direct des kisspeptines sur les neurones à GnRH. L’activation des neurones à GnRH est confirmée par l’induction de c-Fos dans les neurones à GnRH (Irwig et al., 2004; Matsui et al., 2004) et l’augmentation de GnRH dans le fluide cérébrospinal (mouton : Messager et al., 2005) après injections centrales de kisspeptine. L’utilisation de techniques d’électrophysiologie a également apporté des informations dans ce sens. En effet, il a été montré que la kisspeptine augmente directement l’excitabilité des neurones à GnRH. Chez les souris mâle et femelle adultes, la kisspeptine est capable d’induire une dépolarisation à long-terme des neurones à GnRH (Han et al., 2005). D’autres études ont ensuite permis d’approfondir les voies d’activation de ces neurones à GnRH par la kisspeptine (Liu et al., 2008; Pielecka-Fortuna et al., 2007; Quaynor et al., 2007; Zhang et al., 2008a).

a. Chez les téléostéens

Chez les téléostéens, peu d’études ont été menées sur les effets de traitements in vivo aux kisspeptines.

Une injection intrapéritonéale de Kp1(10) de souris à des individus de l’espèce Pimephales promeleas, au cours de leur puberté, a induit l’expression de GnRH-3 et de Kissr1 cérébrale (Filby et al., 2008). Chez le poisson-zèbre, l’administration intrapéritonéale de Kp2(10), mais pas de Kp1(10), a augmenté l’expression de LHβ et FSHβ dans l’hypophyse (Kitahashi et al., 2009). Chez le mérou à tâches oranges (Epinephelus coioides), l’injection intrapéritonéale de Kp2(10) a augmenté les niveaux de transcrits de GnRH-1 dans l’hypothalamus et de FSHβ dans l’hypophyse (Shi et al., 2010).

Chez le poisson rouge, l’administration intrapéritonéale de kisspeptines homologues, à des femelles matures, a augmenté les concentrations plasmatiques en LH (Li et al., 2009). Chez le loup de mer, Felip et al. (2009) ont administré une injection intramusculaire de kisspeptines homologues chez des poissons prépubères et adultes et ils ont observé une meilleure efficacité de Kp2(10) par rapport à Kp1(10) vis-à-vis de la libération de LH et de FSH. Beck et collaborateurs (2012) ont récemment testé l’effet d’injections intramusculaires

de kisspeptine chez deux espèces de bar à différents stades de maturation sexuelle. Ils ont montré que kisspeptine pouvait médier l’initiation de la puberté chez le poisson et moduler la maturation gonadique (Beck et al., 2012).