Effet des prostanoïdes sur le système immunitaire A) Aspects générau

Les prostanoïdes et en particulier la PGE2 sont produits par la quasi-totalité des cellules

humaines, soit de façon constitutive, soit suite à une stimulation. Les cellules intervenant dans l’immunité innée, incluant les macrophages, les DC et les granulocytes sont des contributeurs majeurs à la production locale d’eicosanoïdes (Harizi and Gualde, 2004; Harizi and Gualde, 2005). En fonction des enzymes exprimées par les différents types cellulaires, la production de prostanoïdes varie suivant les cellules présentes sur les sites inflammatoires. Ainsi, les mastocytes produisent la PGD2 de façon prédominante tandis que

les macrophages synthétisent plutôt PGE2 et TxB2. Les cellules dendritiques issues de la

moelle osseuse de souris sont capables de produire PGE2 mais pas PGD2. Elles sont

également une source importante de LTB4.

Comme nous venons de le voir, la signalisation induite par les prostanoïdes sur les cellules cibles se fait au travers de récepteurs divers, les effets biologiques de ces médiateurs sont extrêmement variés, complexes, dépendants de la quantité de prostanoïdes dans le microenvironnement tissulaire, ainsi que du type de récepteurs EP exprimé par les cellules cibles (Funk, 2001; Harris et al., 2002; Sugimoto and Narumiya, 2007). La figure 14 synthétise les principaux effets des prostanoïdes sur les cellules de l’immunité.

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DC _LT

LB

-Inhibe migration des DC et LC -Bloque l’apoptose des éosinophiles -Active les éosinophiles

-Stimule les cellules Th2, le chimiotaxisme des basophiles et éosinophiles

-Augmente l’expression de CD86 -Augmente le recrutement des DC immatures dans les tissus inflammés

-Inhibe l’interaction DC-T et la prolifération des cellules T naïves

-Augmente la prolifération et l’activation des LT -Renforce les fonctions cytotoxiques des LT -Régule l’élimination des LT autoréactifs

-Induit l’apoptose des DC

-Inhibe la production d’IL-10 et d’IL-12 par les macrophages

TxB₂

PGJ₂ PGD₂

-Supprime la production de cytokines par les macrophages

-Stimule la production d’IL-10 par les DC

-Inhibe la production d’IL-12 et IFN-γ par les DC

-Augmente la réponse Th2 -Module la migration des DC -Promeut la migration et maturation des LC

-Inhibe la prolifération des LT -Induit la permutation des classes IgE des LB

-Supprime l’expression de chimiokine des macrophages

-Inhibe l’expression du CMH-II des DC PGE₂

Figure 14 : Principaux prostanoïdes et leurs effets sur les cellules de l’immunité innée et adatative

Dans l’inflammation, PGE2 est impliqué dans l’ensemble des processus conduisant aux

signes classiques de l’inflammation : rougeur, douleur, gonflement (Funk, 2001; Harris et al., 2002). La rougeur et l’œdème résultent de l’augmentation du flux sanguin dans les tissus inflammés, suite à une dilatation artérielle médiée par PGE2 et une augmentation de la

perméabilité microvasculaire. L’hyperalgie est également liée à un signal induit par PGE2 via

le récepteur EP1 des neurones périphériques. Du fait de son rôle dans ces réponses inflammatoires communes, PGE2 a longtemps été décrit comme un médiateur pro-

inflammatoire. Cette catégorisation est renforcée par le fait que les traitements de cette inflammation sont souvent des AINS, qui suppriment la production des prostaglandines, via l’inhibition enzymatique de COX (Simmons et al., 2004).

Cependant, un certain nombre d’éléments laissent également penser que PGE2 et les

prostanoïdes en général ont des effets anti-inflammatoires et seraient également responsables de la phase de résolution de l’inflammation : d’une part certains de leurs métabolites, comme la 15dPGJ2 sont décrits pour activer le facteur de transcription Nrf2 et

donc pour mettre en place une réponse anti-oxydante et anti-inflammatoire de la cellule, et d’autre part, PGE2 pourrait avoir un rétrocontrôle négatif sur sa propre synthèse, puisqu’il a

été montré que PGE2 est capable d’inhiber le facteur de transcription NF-κB (Scher and

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Ainsi, le rôle de PGE2 dans la régulation de la réponse immunitaire est relativement plus

complexe que la simple dichotomie pro/anti-inflammatoire. Des études sur des souris KO pour différents récepteurs EP montrent que PGE2 possède également des propriétés

immunomodulatrices sur le système adaptatif (Sugimoto and Narumiya, 2007). Au niveau des macrophages, PGE2 possède un effet inhibiteur pour la réponse de type 1 puisque la

prostaglandine inhibe l’expression des récepteurs à l’IL-12, la production de TNF-α, IL-1β, IL- 8 et IL-12 par le macrophage (van der Pouw Kraan et al., 1995; Nataraj et al., 2001). Sur les DC, la PGE2 a des effets contrastés (stimulateur ou inhibiteur) en fonction du site de

production. Dans les tissus périphériques, PGE2 semble avoir un effet stimulateur, induisant

la maturation des DC. La PGE2 est également impliquée dans la migration de DC : d’une part

PGE2 modifie la balance (TIMP-1) « Tissue Inhibitors of Metalloproteinase-1 » / (MMP-9)

« Metalloproteinase 9 » permettant à la cellule de se déplacer au sein de la matrice extracellulaire du derme avant de rejoindre les vaisseaux lymphatiques (Yen et al., 2008). De plus, il a été montré que des moDC étaient capables de migrer en réponse aux chimiokines CCL-19 et CCL21 seulement lorsqu’elles sont maturées en présence de PGE2, qui, via le

récepteur EP4 augmente la quantité cytosolique d’AMPc et permet l’activation consécutive de la PKA qui permet la phosphorylation de la phospholipase C (PLC) et l’augmentation du Ca2+ intracellulaire, facilitant ainsi la transduction du signal CCL19/CCL21/CCR-7 (Scandella

et al., 2002; Scandella et al., 2004).

Une fois dans le ganglion lymphatique, la PGE2 a plutôt tendance à inhiber les DC et leur

capacité à présenter l’antigène aux cellules T (Harizi et al., 2001). Comme déjà décrit dans la partie I de l’introduction, l’environnement cytokinique de la DC est déterminant pour le type de réponse adaptative qu’elle va ensuite induire au contact des cellules T. Or, il est à présent établi de façon précise que les eicosanoïdes et en particulier PGE2 ont un rôle important

dans cette régulation. En modifiant le profil de sécrétion des cytokines produites pas les APC, les eicosanoïdes orientent la balance Th1/Th2. Ainsi des DC maturées en présence de PGE2

perdent leur capacité à produire l’IL-12 et produisent d’importantes quantités d’IL-10 (Kalinski

et al., 1997). De même, la PGE2 produite par les DC inhibe la production d’IL-2 et IFN-γ et

supprime la prolifération in vitro des LT humains (Goodwin and Ceuppens, 1983; Betz and Fox, 1991). A l’inverse, les DC maturées avec de la PGE2 induisent la différenciation des LT

naïfs en Th2. L’action différentielle de PGE2 sur Th1/Th2 s’explique par le fait que PGE2

induit l’augmentation intracellulaire de l’AMPc via EP2 et EP4 qui est décrit pour avoir un effet suppresseur de Th1.

De plus, il a d’abord été montré que la PGE2 supprimait la différenciation en Th17, via

l’inhibition des cytokines IL-6 et de TGF-β (Chen et al., 2009). Toutefois, Boniface et collaborateurs (2009) rapportent qu’en combinaison avec l’IL-1β et l’IL-23, la PGE2 promeut

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au travers de la voie EP2/EP4-AMPc (Boniface et al., 2009). D’autre part, Chizzolini et collaborateurs (2008) ont pu montrer qu’en synergie avec l’IL-23, la PGE2 augmente le

nombre de cellules Th17 différenciées à partir de LT mémoires mais pas à partir de LT naïfs, ce qui confirme bien que PGE2 facilite la différenciation en Th17 mais ne l’induit pas

(Chizzolini et al., 2008).

L’étude des tumeurs a mis en évidence la capacité de PGE2 à contourner le système

immunitaire en induisant l’expression de FoxP3 chez des LT CD4+ et ainsi de développer un phénotype de Treg (Ahmadi et al., 2008). D’autre part, la présence de PGE2 augmente les

fonctions inhibitrices des Treg humaines (Baratelli et al., 2005a; Baratelli et al., 2005b).

En conclusion, au-delà de ses fonctions dans la réponse inflammatoire, PGE2 possède

d’importantes propriétés immunomodulatrices au niveau de la réponse adaptative. Dans la partie suivante nous nous sommes donc intéressés à identifier les éléments de la littérature impliquant PGE2 dans l’HSRC.