Méta-Analyse 7 – Interaction SNP-statine p81
Une régression logistique a été effectuée avec PLINK pour chacune des études IDEAL et TNT, avec comme variable dépendante NAD et NAD + aggravation et ajustée selon le sexe, l’âge, le SNP, le bras traitement (tmt), les cinq composantes principales représentant l’ethnicité et l’interaction SNP*tmt. La valeur p considérée est l’interaction SNP*tmt. Les scores obtenus sont calculés en additionnant le nombre d’allèle de risque (modèle additif). La méta-analyse a été effectuée avec PLINK 1.07 également et vérifiée avec Comprehensive Meta-Analysis V3. Le seuil de signification est 5,68x10-4.
Équation 7 :
Logit (P(Y=1)) = β0 + β1*tmt + β2*âge + β3*SNP + β4*sexe + β5*C1 + β6*C2 + β7*C3 +
β8*C4 + β9*C5 + β10*SNP*tmt
avec P(Y=1) désignant la probabilité d’avoir NAD. Les mêmes équations ont été utilisés avec P(Y=1) désignant la probabilité d’avoir NAD + aggravation.
Méta-analyse 8 – Risque de diabète pour une haute dose (80 mg d’atorvastatine) p81 Une régression logistique a été effectuée avec PLINK, avec comme variable dépendante NAD et NAD + aggravation et ajustée selon le sexe, l’âge, le SNP et les cinq composantes principales représentant l’ethnicité. L’analyse comprend les patients sous 80 mg d’atorvastatine pour chaque étude TNT et IDEAL. La valeur p considérée est la probabilité de risque de diabète pour chaque SNP. Les scores obtenus sont calculés en additionnant le nombre d’allèle de risque. La méta-analyse a été effectuée avec PLINK également et vérifiée avec Comprehensive Meta- Analysis V3. Le seuil de signification est 5,68x10-4.
Équation 8 :
Logit (P(Y=1)|tmt=80) = β0 + β1* âge + β2*SNP + β3*sexe + β4*C1 + β5*C2 + β6*C3 + β7*C4
59
avec P(Y=1) désignant la probabilité d’avoir NAD pour les patients du groupe de traitement 80mg. Les mêmes équations ont été utilisés avec P(Y=1) désignant la probabilité d’avoir NAD
+ aggravation pour les patients du groupe de traitement de 80mg.
6. Calcul de puissance pour l’interaction gène-environnement
Nous avons basé notre calcul de puissance sur l’objectif 3 visant la détection d’un effet d’interaction entre un polymorphisme du gène TCF7L2 et la dose de statine. Nous avons utilisé le logiciel Quanto (version 1.2.4, Mai 2009) spécialisé pour les études génétiques. Nous avons fait un calcul de puissance pour l’interaction gène-dose basé selon les critères prédéfinis de 665 nouvelles apparitions de diabète (NAD) au terme de la période de suivi et de 8687 non- apparitions (contrôles) chez des patients issus des études TNT et IDEAL n’ayant pas de diabète en début d’étude. Le seuil de signification a été défini à P<5.68x10-4. Nous avons utilisé unmodèle de régression logistique pour un variant génétique de fréquence allélique de 0.31 (Haploreg v4.1[154] pour rs7903146) et testé selon un modèle génétique additif. La prévalence du facteur en interaction (haute dose versus dose modérée de statine) est fixée à 0.5. Nous avons fixé l’effet génétique principal à RCallélique=1.38 (selon la publication de Diabetes Genetics
Initiative of Broad Institute of Harvard [77]) et l’effet de la haute dose de statine versus la dose modérée à RC=1.16 (telle qu’estimée à l’analyse 3). Les résultats obtenus montrent que nous avons ainsi 80% de puissance pour déceler un rapport de cote d’interaction gène-statine de 1.68 ou plus. Dans la situation où l’effet du gène seul serait nul (RCallélique=1.0), nous aurions 80%
60
Résultats
Caractéristiques des patients génotypés et des études
Tout d’abord, dans l’étude TNT, l’échantillon génotypé a été comparé à la population totale TNT pour vérifier si les patients génotypés sont représentatifs de la population TNT (analyse 1, p54). Pour cela, les caractéristiques descriptives prisent au recrutement, les caractéristiques démographiques/cliniques, les historiques cardiovasculaires, et les analyses biochimiques (lipides et glucose) ont été rassemblées et présentées dans le tableau X p61. Les caractéristiques des patients TNT totaux (n=10 001) proviennent de la revue de littérature antérieure décrivant l’étude TNT. Les caractéristiques des patients génotypés (n=5119) ont été calculées après nettoyage des données. Les caractéristiques descriptives entre la population des patients TNT totaux et l’échantillon des patients génotypés ont l’air très comparables. En effet, l’âge moyen de la population TNT est de 60 ans et 61 ans pour les patients génotypés. La proportion d’hommes est de 80.1 % pour la population TNT et 81.3 % pour les patients génotypés. Les pressions sanguines moyennes sont égales pour les deux groupes: 131 mm Hg de pression sanguine systoliques et 78 mm Hg de pression diastoliques. L’indice de masse corporelle (IMC) est d’en moyenne 28.5 kg/m2 pour les deux groupes. Le taux d’actuel fumeur est de 13.4% dans
les deux groupes. Le taux d’ancien fumeur est de 63.2% pour la population TNT et 64.0% pour les patients génotypés. En ce qui concerne les évènements cardiovasculaires, elles sont de 11.0% pour la population TNT et 11.8 % pour les patients génotypés. Les taux d’hypertension systémique sont de 53.7% pour les patients TNT et 55.3% pour les patients génotypés. Le diabète sucré est de 15% dans les deux groupes. L’infarctus du myocarde représente 58.3% des patients TNT et 57.3% des patients génotypés. 81.5% de la population TNT et 83.2% des patients génotypés ont de l’angine. L’accident vasculaire cérébrale (AVC) représente 5.2% des patients TNT et 5.5% des génotypés. Le taux de maladie artérielle périphérique est de 11.7% des patients TNT et 11.8% de l’échantillon génotypé. Le taux d’insuffisance cardiaque congestive est de 7.6% de la population et 7.7% des patients génotypés. L’arythmie représente 18.3% de la population totale et 19.5% des patients génotypés. Le taux de mort pour toute cause confondue représente 5.5% de la population et 4.9% des patients génotypés.
61
Tableau X. Description des patients de l'étude TNT totale et des patients génotypés au recrutement
Caractéristiques Patients totaux (N=10 001) Patients génotypés (N=5119)
Âge - années 60.3 ± 8.8 61.3 ± 8.7
Sexe masculin - nbr (%) 8099 (80.1) 4164 (81.3)
Race blanche - nbr (%) 9410 (94.1) 5106 (99.7)
80 mg d'atorvastatine - nbr (%) 4995 (49.9) 2537 (49.6)
Diabète au recrutement 1915 (19.1) 975 (19.1)
Nouveau diabète (NOD) 651 (6.5) 342 (6.7)
Diabète aux suivies (aggravation) 372 (3.7) 219 (4.3)
Pression sanguine systolique - mm Hg 131 ± 17 131 ± 17
Pression sanguine diastolique - mm Hg 78 ± 10 78 ± 9
Indice de masse corporel (IMC) - kg/m2 28.5 ± 4.6 28.6 ± 4.6
Actuel fumeur 1341 (13.4) 685 (13.4)
Ancien fumeur 6322 (63.2) 3274 (64.0)
Historique cardiovasculaire - nbr (%) 1098 (11.0) 602 (11.8)
Hypertension systémique 5367 (53.7) 2830 (55.3)
Historique de diabète sucré 1496 (15.0) 756 (14.8)
Infarctus du myocarde 5833 (58.3) 2934 (57.3)
Angine 8151 (81.5) 4261 (83.2)
Accident vasculaire cérébral 518 (5.2) 283 (5.5)
Maladie artérielle périphérique 1173 (11.7) 602 (11.8)
Insuffisance cardiaque congestive 765 (7.6) 296 (7.7)
Arythmie 1834 (18.3) 1000 (19.5)
Mort de toute cause confondue 566 (5.7) 273/5511 (4.9)
Lipide - mg/dL LDL cholestérol 98 ± 19 98 ± 17 Cholestérol total 175 ± 26 175 ± 24 Triglycérides 151 ± 78 152 ± 72 HDL cholestérol 47 ± 11 47 ± 11 Glucose à jeun - mg/dL 108 ± 31 108 ± 30
62
Un test de Chi2 a été effectué par les statisticiens pour comparer les patients génotypés
(participant à l’étude pharmacogénomique) par rapport aux patients non-génotypés (ne participant pas à l’étude pharmacogénomique) afin de détecter les biais possibles. Il y a une différence significative dans le taux primaire de l'étude TNT (défini par un décès par une maladie coronarienne, un infarctus non fatal, un arrêt cardiaque ressuscité ou un AVC), 9.26% pour les participants, 10.52% pour les patients non participants, valeur p=0.0355) et un taux de mortalité (4.96% pour les participants, et 6.22% pour les non-participant, p=0.0007) qui indiquent un biais de survie.
Enfin, la quantification biochimique des taux lipidiques tels que les taux de LDL-C (98 mg/dL), de cholestérol total (175 mg/dL), de triglycéride (151 mg/dL et 152 mg/dL), de HDL-C (47 mg/dL) et du taux de glucose à jeun (108 mg/dL) sont très semblables entre la population totale TNT et l’échantillon génotypé TNT. La proportion de diabète au recrutement (19.1% dans les deux groupes), de nouveau diabète (6.5% vs 6.7%) et d’aggravation (3.7% et 4.3%) va être comparée dans l’analyse 2, p67. Au final, les taux de race blanche déclaré par les patients, de 94% pour la population totale TNT et de 99.7% pour les patients génotypés, sembles différents. Cette différence s’explique par le fait que le sous-groupe pour l’étude génétique a été intentionnellement limité à un groupe d’origine génétique caucasienne, afin de réduire les risques de biais de confusion en raison des fréquences alléliques variables et à l’incidence variable dans les différentes populations.
La même procédure a été réalisée sur l’étude IDEAL, les variables descriptives de l’échantillon génotypé (N=6165) ayant été comparées à la population IDEAL (N=8888) pour vérifier que l’échantillon soit représentatif de la population (analyse 1, p54). Les caractéristiques prises sont les mêmes que pour l’étude TNT. Sur cette étude aussi, les caractéristiques descriptives ont l’air très comparables entre la population totale et la population génotypée de l’étude IDEAL. La moyenne d’âge de la population totale et des patients génotypés se situe entre 61 et 62 ans.
63
Tableau XI. Description des patients de l'étude IDEAL totale et des patients génotypés au recrutement
Caractéristiques Patients totaux Patients génotypés
(N=8888) (N=6165) Âge - années 61.7 ± 9.4 61.2 ± 9.3 Sexe masculin - nbr (%) 7187 (80.9) 5038 (81.7) Race blanche - nbr (%) 8822 (99.3) 6143 (99.6) 80 mg d'atorvastatine - nbr (%) 4439 (49.9) 3070 (49.8) Diabète au recrutement 1427 (16.1) 958 (15.5)
Nouveau diabète (NOD) 425 (4.8) 323 (5.2)
Diabète aux suivies (worsening) 517 (5.8) 391 (6.3)
Pression sanguine systolique - mmHg 137 ± 20 136 ± 22
Pression sanguine diastolique - mm Hg 80 ± 10 80 ± 12
Indice de masse corporel (IMC) - kg/m2 27.3 ± 3.8 27.2 ± 4.2
Actuel fumeur 1834 (20.6) 1247 (20.2) Ancien fumeur 5191 (58.4) 3641 (59.1) Historique cardiovasculaire - nbr (%) Hypertension systémique 2924 (32.9) 2014 (32.7) Infarctus du myocarde 100% 100% Angine 4242 (47.7) 2917 (47.3)
Accident vasculaire cérébral 655 (7.4) 402 (6.5)
Maladie artérielle périphérique 374 (4.2) 247 (4.0)
Insuffisance cardiaque congestive 537 (6.0) 333 (5.4)
Mort de toute cause confondue 740 (8.33) 199/6189 (3.22) Lipide - mg/dL à jeun
LDL cholestérol 121.5 ± 34.7 118.5 ± 36.8
Cholestérol total 196 ± 39 195 ± 39
Triglycérides 149 ± 78.4 149 ± 78.3
HDL cholestérol 46 ± 12 46 ± 12
64
Les hommes représentent 80.9 % des patients totaux et 81.7% des patients génotypés. Les déclarations des patients d’origine européenne sont de plus de 99% dans les deux groupes (parce que les recrutements ont été réalisés dans des pays d’Europe de l’Est). La moitié des patients prennent l’atorvastatine et l’autre la simvastatine dans les deux groupes (49.9% vs 49.8%). Les pressions moyennes sanguines systolique (137 et 136 mmHg) et diastolique (80 mmHg dans les deux groupes) sont les mêmes. L’IMC moyenne est très semblable: 27.3 kg/m2 pour la
population et 27.2 kg/m2 pour les individus génotypés de l’étude IDEAL. La proportion de
fumeurs est aussi comparable (20.6% et 20.2% d’actuel fumeur et 58.4% et 59.1% d’ancien fumeur). Concernant la quantification biochimique des taux moyens lipidiques tels que le taux de LDL-C (121.5 mg/dL et 118.5 mg/dL), de cholestérol total (196 mg/dL et 195 mg/dL), de triglycéride (149 mg/dL dans les deux groupes), de HDL-C (46 mg/dL dans les deux groupes) et du taux de glucose à jeun (5.96 mg/dL et 5.93 mg/dL) ont l’air semblable entre la population totale IDEAL et l’échantillon génotypé IDEAL.
Concernant les historiques d’évènements cardiovasculaires, les patients ont été recrutés sur la présence d’infarctus du myocarde, expliquant que ce taux soit de 100%. Les taux d’individus avec de l’hypertension systémique sont de 32.9% de la population IDEAL et 32.7% des patients génotypés; pour l’angine, ils sont de 47.7% de la population et 47.3% des génotypés IDEAL; l’AVC représente 7.4% de la population et 6.5% des génotypés; la maladie artérielle périphérique représente 4.2% de la population et 4.0% des génotypés IDEAL et l’insuffisance cardiaque congestive représente 6.0% des génotypés et 5.4% de la population IDEAL. Le taux de mort pour toute cause confondue représente 5.5% de la population et 4.9% des patients génotypés. Comme pour TNT, un test de Chi2 a été effectué par les statisticiens pour comparer
les patients participant par rapport aux patients ne participant pas à l’étude pharmacogénomique afin de détecter les biais possibles. Une différence significative dans les évènements primaires a aussi été significative (définie par un décès coronarien, une insuffisance cardiaque non fatale confirmée ou un arrêt cardiaque avec réanimation): 15.12% pour les patients génotypés contre 7.53% pour les non-génotypés, avec une valeur p significative p=1.195E-26. Le taux de mortalité des patients ayant participé à l'étude pharmacogénomique par rapport à ceux qui n'ont pas participé (3.22% vs 20.04%, p=2.999E-139) pourrait indiquer un biais de survie encore plus important que l’étude TNT.
65
La prise des échantillons d’ADN pour la sous-étude génétique ne s’est pas passée au début de l'étude, ce qui explique que les taux d’évènements cardiovasculaires soient tous plus faibles pour les patients génotypés par rapport à la totalité des patients IDEAL. Par exemple, certains patients ont pu ne pas vivre assez longtemps (dû à un évènement cardiovasculaire ou non) pour se voir proposer la participation à l’étude de génotypage, et donc, les patients disponibles seraient en meilleure santé et auraient par extension moins de facteurs de risque d’évènement cardiovasculaire (moins de diabète au recrutement, pression plus basse, moins d’actuels fumeurs, plus de non-fumeur, IMC plus faible).
Comparaison des variables de diabètes
Pour la suite des analyses, trois variables d’intérêt sont prises en compte. La première est la
nouvelle apparition de diabète NAD qui regroupe les patients n’ayant pas eu de diabète au
recrutement et qui ont été ensuite été atteints de diabète lors de l’étude clinique. Ensuite, la seconde variable dépendante est aggravation de diabète et représente les patients qui avaient du diabète au recrutement et qui ont vu leur diabète s’aggraver durant l’étude. Enfin, la dernière variable dépendante regroupe les patients diabètes totaux. Ces variables ont déjà été définies dans matériels et méthodes (partie 3, p52) et les figures 8 et 9 p66 présentent leurs proportions par rapport à l’échantillon des patients génotypé de TNT et IDEAL.
Sur 5119 patients génotypés TNT, 975 (19%) avaient du diabète à la randomisation. Parmi les 4144 sans diabète au recrutement, 342 (8.2%) ont été atteints de diabète (NAD) durant les 4.9 ans d’essai clinique. Dans les 975 qui ont du diabète au recrutement, 219 (22.5%) ont vu leur diabète s’aggraver.
Sur 6165 patients génotypés de l’étude IDEAL, 958 (15%) avaient du diabète au recrutement. Parmi les 5207 sans diabète au recrutement, 323 (6.2%) ont eu un diabète (NAD) durant la période de suivi de l’étude. Pour les 958 patients ayant un diabète au recrutement, 391 (40.8%) ont vu leur diabète s’aggraver.
66 Figure 8. Variable d’intérêt du diabète de l’étude TNT
Figure 9. Variable d’intérêt du diabète de l’étude IDEAL
Augmentation significative du glucose? Diabète au recrutement ? Étude TNT Patients génotypés N=5119 Non 4144 (81%) Oui: NAD 342 (6.7%) Non 3803 (74.3%) Oui 975 (19%) Oui: aggrav 219 (4.3%) Non 756 (14.7%) Augmentation significative du glucose? Diabète au recrutement ? Étude IDEAL Patients génotypés N=6165 Non 5207 (84.5%) Oui: NAD 323 (5.2%) Non 4884 (79.2%) Oui 958 (15.5%) Oui: aggrav 391 (6.4%) Non 567 (9.2%)
67
Comparaison du diabète entre les patients génotypés et non-génotypés
Une analyse comparant les patients participant à l’étude pharmacogénomique (génotypés) par rapport aux patients non-génotypés pour les variables de diabète pour les études TNT et IDEAL par un test de Chi2 (analyse 2, p55) a été effectuée et présentée dans le tableau XII.
Tableau XII. Description du diabète entre les patients génotypés et les patients non-génotypés pour les études TNT et IDEAL
Étude Variable % cas
total génotypé % cas %cas non-génotypé Valeur P
χ2 TNT n=10001 n=5119 n=4882 Diabète au recrutement 19.1 19 19.3 0.792 NAD 6.5 6.7 6.3 0.476 NAD + aggrav. 10.2 11.0 9.5 0.014* Diabète stable 15.4 14.8 16.1 0.061 IDEAL n=8888 n=6165 n=2723 Diabète au recrutement 16.1 15.5 17.2 0.046* NAD 4.8 5.2 3.7 0.002* NAD + aggrav. 7.5 8.3 5.8 <0.001* Diabète stable 10.2 9.2 12.6 <0.001*
Modèle d’analyse 2 : comparaison de la proportion de diabète entre les patients participants et non-participants à l’étude phamacogénomique avec la valeur p correspondant à la probabilité du Chi2 qu’il n’y a pas de différence statistique entre les groupes; NAD : nouvelle apparition de diabète. *valeur significative.
Concernant l’étude TNT, les variables de diabètes ne semblent pas présenter des taux différents entre les participants et les non-participants à la sous-étude génétique puisque les valeurs (p=0.792 pour le diabète au recrutement, p=0.476 pour NAD et 0.061 de diabète stable) sont non significatives au seuil α=0.05, sauf pour la variable NAD + aggravation (p=0.014). Par contre, pour l’étude IDEAL, toutes les variables diabètes sont significativement différentes entre les patients participant ou non à l’étude pharmacogénomique. En effet, 15.5% des génotypés contre 17.2% des patients non-génotypés (p=0.046) sont diabétique au recrutement, 5.2% des génotypés contre 3.7% (p=0.002) ont eu un NAD, 8.3% des génotypés contre 5.8% (p<0.001) ont eu une nouvelle apparition ou aggravation de diabète, enfin 9.2% des génotypés contre 12,6% (p<0.001) ont eu un diabète stable au cours de l’étude IDEAL. Ces résultats montrent
68
qu’il y a une sous-représentation de la variable diabète pour l’étude IDEAL et pour la variable
NAD + aggravation de l’étude TNT dans les sous-groupes de l’étude génétique
comparativement aux études complètes, mais pas pour les variables diabète au recrutement,
NAD et diabète stable l’étude TNT. Les résultats issus du sous-groupe génétique pour les
variables de diabètes pourraient être généralisables à la population TNT, mais pas à la population IDEAL.
Comparaison du diabète entre les patients génotypés des deux études
Afin de savoir s’il y a des différences significatives pour les variables diabètes, nous avons comparé les patients TNT aux patients IDEAL de l’étude pharmacogénomique par un test de Chi2 (analyse 2, p55). Les résultats sont présentés dans le tableau XIII.
Nous obtenons des valeurs significatives différentes pour toutes les variables. 19.0% de diabète au recrutement pour l’étude TNT contre 15.5% pour l’étude IDEAL (p<0,001), 8.3% de nouveaux diabètes pour TNT et 6.2% pour IDEAL (p<0,001) et enfin 22.5% d’aggravation dans l’étude TNT contre 40.8% dans l’étude IDEAL (p<0,001) montrent que le taux de diabète est différent entre les études. Néanmoins, les résultats semblent normaux, car les patients ne sont pas recrutés pour les mêmes critères (historiques de maladie coronarienne pour TNT et historiques d’infarctus du myocarde pour IDEAL) et ont suivi des protocoles différents (voir partie section 4: études cliniques p35-46).
Tableau XIII. Comparaison du diabète entre les études des participants pharmacogénomique
TNT + IDEAL TNT IDEAL Variable dépendante N total nbr cas (%) N total nbr cas (%) N total nbr cas (%) Valeur Pχ2 Diabète au recrutement 11285 1933 (17.1) 5119 975 (19.0) 6165 958 (15.5) <0.001* NAD 9351 665 (7.1) 4144 342 (8.3) 5207 323 (6.20) <0.001* aggravation 1933 610 (31.6) 975 219 (22.5) 958 391 (40.8) <0.001*
Modèle d’analyse 2 : comparaison de la proportion de diabète entre les patients TNT et IDEAL participant à l’étude phamacogénomique avec la valeur p correspondant à la probabilité du Chi2 qu’il n’y a pas de différence statistique entre les groupes; *valeur significative.
69
Analyses univariées de l’étude TNT
Les facteurs comme l’âge, le sexe, le bras traitement et les composantes principales représentant l’ethnicité de C1 à C5 ont fait l’objet de l’analyse de régression logistique univariée, un à un avec les variables d’intérêt NAD, aggravation et NAD + aggravation dans chaque étude (analyse 3, p55). Les résultats sont présentés dans le tableau XIV, p70. Le nombre de cas NAD est de 342 (8.25%) sur 4144 patients sans diabète au recrutement dans l’étude TNT et 323 (6.20%) sur 5207 patients sans diabète au recrutement dans l’étude IDEAL. Le nombre de cas d’aggravation est de 219 (22.5%) sur 975 patients sans diabète au recrutement dans l’étude TNT et 391 (40.8%) sur 558 patients avec diabète au recrutement pour chaque variable présentée. Le nombre de cas
NAD + aggravation est le total des cas, soit 561 (12.4%) cas pour un total de 5119 patients
génotypés pour TNT et 714 cas sur 6165 patients génotypés pour les patients IDEAL chacun après nettoyage des données. Les résultats significatifs sont marqués d’une étoile (*). L’âge au recrutement est significativement associé à l’aggravation du diabète (p<0.001; RC=0.96 [0.94- 0.98]) et NAD + l’aggravation du diabète (p=0.039; RC=0.99 [0.98-1.00]), mais pas pour la variable NAD (p=0,332) pour l’étude TNT et aucune des variables de l’étude IDEAL (pNAD=0.080; paggravation=0.150 et pNAD+aggravation=0.638). Le bras traitement n’est pas associé au
diabète (p≥0.05) pour les 3 variables d’intérêts des deux études. Le sexe est associé significativement à l’aggravation du diabète (p=0.022; RC=0.67 [0.48-0.94]), et à NAD +
l’aggravation (p=0.045; RC= 0.80 [0.65-0.99]), mais pas au NAD (p=0.080) de l’étude IDEAL
et aucune variable pour l’étude TNT. Enfin, pour les variables des cinq composantes principales représentant l’ethnicité, la première composante principale est significative pour le NAD (p=0,007) et NAD + l’aggravation de diabète dans l’étude IDEAL; et la deuxième composante principale est associée significativement à l’aggravation de diabète (p=0,039 dans TNT et p=0,011 dans IDEAL) mais non associée aux autres variables. Les autres composantes ne sont pas associées à un risque de diabète (p≥0.05).
70
Tableau XIV. Analyses de régression logistique univariée avec NAD et l’aggravation du diabète de type 2
TNT IDEAL
Variable d'intérêt NAD
Variable indépendante (nNbr cas
total=4144) P RC (IC95%)
Nbr cas
(ntotal=5207) P RC (IC95%)
Âge au recrutement 342 0.332 0.99[0.98-1.01] 323 0.080 0.99[0.98-1.00]
Bras traitement (80 vs 10mg) 342 0.625 1.06[0.85-1.32] 323 0.062 1.24[0.99-1.56]
Sexe (homme vs femme) 342 0.978 1.00[0.741.34] 323 0.307 0.85[0.63-1.16]
Composante principale 1 342 0.139 NP 320 – 31 NA 0.007* NP
Composante principale 2 342 0.730 NP 320 – 31 NA 0.661 NP
Composante principale 3 342 0.166 NP 320 – 31 NA 0.573 NP
Composante principale 4 342 0.343 NP 320 – 31 NA 0.507 NP
Composante principale 5 342 0.093 NP 320 – 31 NA 0.714 NP
Variable d'intérêt aggravation
Variable indépendante (nNbr cas
total=975) P RC (IC95%)
Nbr cas
(ntotal=958) P RC (IC95%)
Âge au recrutement 219 <0.001* 0.96[0.94-0.98] 391 0.150 0.99[0.97-1.00]
Bras traitement (80 vs 10mg) 219 0.240 1.20[0.89-1.62] 391 0.235 1.17[0.90-1.51]
Sexe (homme vs femme) 219 0.365 0.85[0.60-1.21] 391 0.022* 0.67[0.48-0.94]
Composante principale 1 219 0.112 NP 390 - 9 NA 0.730 NP
Composante principale 2 219 0.039* NP 390 - 9 NA 0.011* NP
Composante principale 3 219 0.216 NP 390 - 9 NA 0.720 NP
Composante principale 4 219 0.714 NP 390 - 9 NA 0.416 NP
Composante principale 5 219 0.065 NP 390 - 9 NA 0.259 NP
Variable d'intérêt NAD + aggravation
Variable indépendante (nNbr cas
total=5119) P RC (IC95%)
Nbr cas
(ntotal= 6165) P RC (IC95%)
Âge au recrutement 561 0.039* 0.99[0.98-1.00] 714 0.638 1.00[0.99-1.01]
Bras traitement (80 vs 10mg) 561 0.373 1.08[0.91-1.29] 714 0.104 1.14[0.97-1.33]
Sexe (homme vs femme) 561 0.618 1.06[0.85-1.32] 714 0.045* 0.80[0.65-0.99]
Composante principale 1 561 0.058 NP 710 – 40 NA 0.012* NP
Composante principale 2 561 0.196 NP 710 – 40 NA 0.945 NP
Composante principale 3 561 0.076 NP 710 – 40 NA 0.290 NP
Composante principale 4 561 0.237 NP 710 – 40 NA 0.394 NP
Composante principale 5 561 0.549 NP 710 – 40 NA 0.432 NP
SNP : variant nucléotidique; RCa : rapport de cote allélique; NAD : nouvelle apparition de diabète; IC95% : intervalle de confiance à 5%. Modèles d’analyse univariée (analyse 3): logit (P(Y=1)) = β0 + β1* logit (P(Y=1)) = β0 + β1*tmt , logit (P(Y=1)) = β0 + β1*sexe, logit (P(Y=1)) = β0 + β1*C1, logit (P(Y=1)) = β0 + β1*C2, logit (P(Y=1)) = β0 + β1*C3, logit (P(Y=1)) = β0 + β1*C4, logit (P(Y=1)) = β0 + β1*C5, logit (P(Y=1)) = β0 + β1*SNPrs7903146, avec la valeur p correspondant au risque de diabète NAD ou/et aggravation pour chaque variable indépendante. NA : valeur manquante; NP: valeur non représentée;*valeur significative.
71
Par la suite, les analyses vont tenir compte de ces variables comme co-variables d’ajustement pour les analyses de risques de diabète entre une haute dose versus dose modérée de statine (objectif 2 p74) et pour les analyses de l’effet du gène TCF7L2 sur le risque de diabète induit par les statines (objectif 3 p76). Les raisons sont que ces variables sont, soit associées individuellement, comme les variables sexe et âge avec une des variables d’intérêt de diabète; soit comme le bras traitement, est une variable fondamentale pour comprendre le risque de diabète dépendamment de la dose; soit comme les composantes principales représentant l’ethnicité, permettent de capter et d’éviter les biais de confusion.