La dysfonction du tissu adipeux blanc

3.3.1 Le dérèglement de la fonction de stockage des gras

La dysfonction du TAB sous-cutané est un des mécanismes proposés pour expliquer les anomalies métaboliques susmentionnées évoluant vers le DbT2, tel qu’illustré à la figure 3.1 (2- 5, 61). La fonction cruciale du TAB, à laquelle nous ferons allusion ici, est sa capacité dynamique à stocker les lipides, soit à hydrolyser les TGs transportés dans les LRTs par l’action de la LPL, puis à capter et stocker les AGNEs relâchés tel que décrit précédemment. On observe un retard de la clairance et du stockage des TGs diététiques par le TAB chez les sujets résistants à l’insuline (92) ou obèses (93, 94) à l’état postprandial. Également, l’activité de la LPL dans le TAB corrèle négativement avec la résistance à l’insuline chez des sujets en santé (indice de masse corporelle; IMC<25 kg/m2_{) (95) et est réduite chez les sujets obèses (93). En contrepartie, les}

sujets obèses ont une augmentation de l’activité de la LPL dans le muscle squelettique suite à l’infusion d’insuline comparativement aux sujets minces (96). La synthèse de TGs dans le TAB sous-cutané abdominal mesurée in vivo par l’utilisation d’isotopes stables est réduite chez les sujets résistants à l’insuline comparativement aux sujets sensibles à l’insuline (97). De plus, un effet atténué d’inhibition de la lipolyse par l’insuline corrèle avec la résistance à l’insuline chez l’humain, basé sur des mesures systémiques (87, 98). Ainsi, les concentrations plasmatiques totales d’AGNEs se trouvent augmentées à l’état postprandial chez les sujets obèses par rapport aux sujets minces (93).

À l’état de jeûne, le TAB dysfonctionnel est incapable d’augmenter la lipolyse afin d’alimenter les organes périphériques (61). En effet, les hommes résistants à l’insuline présentent une réduction de la relâche d’AGNEs par le TAB, exprimée par unité de masse adipeuse à l’état de jeûne (92). Également, on observe une résistance à la stimulation de la lipolyse par les catécholamines in vitro chez les adipocytes de sujets obèses comparativement à ceux de sujets minces (57).

3.3.2 Les mécanismes favorisant le diabète de type 2

À défaut d’être efficacement stockés dans le TAB, les lipides vont former des dépôts de gras ectopiques dans les tissus périphériques et ainsi favoriser la lipotoxicité qui contribue à la résistance à l’insuline (36). À l’appui, la présence de gras ectopique, mesurée par la teneur en gras du foie, prédit une incidence de DbT2 drastiquement plus élevée (99). De plus, la présence d’une lipodystrophie congénitale, un syndrome caractérisé par le manque de TAB, augmente le risque de DbT2 (100). L’infusion de lipides chez des sujets minces et normotolérants au glucose réduit la signalisation de l’insuline, spécifiquement la phosphorylation du récepteur à l’insuline et de l’IRS-1 et l’activité de la PI-3K dans le muscle (101, 102). Une hypothèse suggère que l’accumulation de métabolites lipidiques bioactifs tels que les céramides, les DAGs, les acyl- coenzymes A à chaîne longue (102) et les aldéhyles provenant de la peroxydation des AGPs (103) contribuerait à altérer la voie de signalisation de l’insuline. Plusieurs lignes d’évidences supportent cette hypothèse. La présence de DAGs hépatiques est supérieure chez les sujets présentant une plus grande résistance à l’insuline hépatique (104). Les niveaux de 4- hydroxynonénal dans le muscle squelettique marquant la peroxydation lipidique corrélent négativement avec la sensibilité à l’insuline mesurée lors d’un clamp hypersinsulinémique- euglycémique chez les sujets sédentaires (105). Enfin, l’inhibition de la synthèse de céramides améliore la tolérance au glucose chez le rongeur (106).

Parmi les mécanismes proposés pour expliquer les effets de lipotoxicité favorisant la résistance à l’insuline, le stress du réticulum endoplasmique secondaire à l’accumulation de protéines de conformation anormale a été proposé (107). Celui-ci déclenche une réponse cellulaire compensatoire appelée unfolded protein response visant à rétablir l’homéostasie, mais qui, lorsqu’insuffisante, engendre l’apoptose. La dysfonction mitochondriale, l’inflammation ou le stress oxydant sont également parmi les mécanismes favorisant la lipotoxicité (108). Le stress oxydant implique une accumulation d’espèces réactives (de l’oxygène (reactive oxygen species; ROS), de l’azote, etc.) due à une surproduction par les différents systèmes oxydants (chaîne respiratoire mitochondriale, NADPH oxydase, etc.) ou une élimination insuffisante par les systèmes antioxydants enzymatiques (glutathion peroxydase, catalase, superoxyde dismutase (SOD), etc.) ou non enzymatiques (glutathion, vitamine C, vitamine E, etc) (109, 110).

3.3.3 Le dérèglement des autres fonctions du tissu adipeux blanc

Le TAB dysfonctionnel se caractérise également par un dérèglement de la sécrétion d’adipokines, de l’angiogenèse (62, 63) et de l’adipogenèse (62), une hypertrophie adipocytaire et une

infiltration de cellules immunitaires (décrit ultérieurement) (63), etc. Ces aspects seront décrits brièvement pour des raisons de synthèse. La sécrétion de plusieurs adipokines se trouve perturbée en présence d’anomalies métaboliques. Notamment, les concentrations plasmatiques d’adiponectine et d’IL-6 sont associées de façon négative et positive respectivement à l’incidence de DbT2 chez des hommes indiens (111). L’hypoxie favorise la sénescence des adipocytes et des cellules endothéliales (112). L’angiogenèse constitue d’abord un processus compensatoire visant à augmenter le flot sanguin et à faciliter une expansion saine du TAB. Cependant, de façon chronique, on observe une perturbation de l’angiogenèse et un dépôt excessif de protéines dans la matrice extracellulaire (défini comme la fibrose) contribuant à l’inflammation. La présence de fibrose se trouve plus élevée dans le TAB sous-cutané abdominal de sujets obèses comparativement aux sujets minces et corrèle négativement avec la sensibilité à l’insuline (113). L’apport inadéquat en oxygène, nutriments et/ou adipokines favorise un défaut d’adipogenèse. En utilisant une biopsie de TAB sous-cutané abdominal, un groupe a montré que le nombre de préadipocytes capables de différencier en adipocytes matures corrèle inversement avec l’IMC (114). Plusieurs facteurs de régulation de l’adipogenèse se trouvent affectés. Par exemple, chez la souris, la délétion de PPAR-γ spécifiquement dans le tissu adipeux entraîne une accumulation de graisse ectopique dans le foie et le pancréas et une résistance à l’insuline systémique (115). L’incapacité de recruter de nouvelles cellules progénitrices entraîne une expansion volumique des adipocytes préexistants (hypertrophie). In vitro chez l’adipocyte, l’hypertrophie induite par l’acide oléique ou palmitique altère la captation du glucose stimulée par l’insuline (116-118). Également, la taille des adipocytes dans le TAB sous-cutané abdominal prédit l’incidence de DbT2 dans une population de femmes suédoises (119).

3.3.4 Le phénomène de compensation du tissu adipeux blanc

Plusieurs des mécanismes décrits ci-dessus peuvent être perçus comme des mécanismes compensatoires visant d’abord à rétablir l’homéostasie, mais qui, lorsqu’activés de façon chronique, favorisent les anomalies métabliques. Selon le paradigme actuel de l’extensibilité du TAB, ce serait l’atteinte de la capacité maximale d’expansion du TAB sous-cutané qui prédit l’apparition des troubles métaboliques plutôt que l’obésité per se (120). En effet, certains individus obèses ne présentent aucune complication métabolique. Ces individus «obèses métaboliquement sains» représentent environ 12% de la population européenne adulte obèse (121). Toutefois, ce chiffre réduit avec l’âge suggérant une perte de la capacité à compenser pour le surplus calorique. De plus, le processus d’adipogénèse vise à faciliter l’expansion du TAB, mais peut devenir défectueux avec l’âge. Uniquement chez la souris jeune et non âgée, la diète

riche en gras induit une augmentation de l’adipogénèse dans le tissu adipeux sous-cutané (mesuré par tracage d’isotopes stables) (122). Également dans ce modèle, le degré d’adipogénèse corrèle inversement avec la résistance à l’insuline à jeun. Autrement, l’apparition d’adipocytes beiges, c’est-à-dire résidants dans le TAB mais qui ont la capacité unique d’effectuer de la thermogénèse, est un phénomène compensatoire contribuant à rétablir la balance énergétique. Seulement à court terme (12 semaines comparé à 24 semaines), la souris soumise à une diète riche en gras est capable de générer des adipocytes beiges dans son tissu adipeux sous-cutané et de conserver une bonne tolérance au glucose (123). Également, l’inflammation aiguë et locale par opposition à l’inflammation chronique et systémique serait un phénomène compensatoire visant à faciliter l’expansion du TAB. Chez la souris soumise à une diète riche en gras, la suppression de la réponse immunitaire locale spécifiquement dans le tissu adipeux, touchant de multiples voies pro-inflammatoires telles que le TNF-α, l’IL-1β et les récepteurs de type Toll (toll like receptors; TLR) 4, entraîne une réduction du nombre d’adipocytes et de la vascularisation et une augmentation de la taille des adipocytes et des dépôts de collagène dans le tissu adipeux, ainsi qu’une intolérance au glucose systémique (124). Ainsi, la signalisation inflammatoire est requise pour permettre l’adipogénèse, l’angiogénèse et le remodellage du tissu adipeux, mais un état inflammatoire persistant peut à long terme favoriser des anomalies métaboliques tel que décrit ultérieurement (section 3.5).

Figure 3.1: La dysfonction du tissu adipeux blanc favorise les facteurs de risque de diabète de type 2

Légende

Les facteurs de risque de DbT2 favorisés par la dysfonction du TAB sont indiqués en gras, soit l’hyperapoB, l’hypertriglycéridémie postprandiale, la résistance à l’insuline et l’hyperinsulinémie. AGNE, acide gras non estérifié; apo, apolipoprotéine; DbT2, diabète de type 2; IDL, lipoprotéine de densité intermédiaire; LDL, lipoprotéine de faible densité; LPL, lipoprotéine lipase; TAB, tissu adipeux blanc; TG, triglycéride; VLDL, lipoprotéine de très faible densité.