Durée moyenne de séjour

La  durée  moyenne  de  séjour  en  réanimation  était  de  16  et  10  jours  respectivement  dans   les   2   groupes   (p   =   0,025)   et   la   durée   moyenne   du   séjour   hospitalier   était   de   27   et   20   jours   respectivement  (p  =  0,34)  (figure  8).                          

Figure  8  :  Durées  moyennes  de  séjour  dans  la  population  générale    

  Parmi   les   patients   ayant   présenté   un   vasospasme,   la   durée   moyenne   de   séjour   en   réanimation  était  de  19  et  13  jours  et  la  durée  moyenne  de  séjour  hospitalier  était  de  33  et  22,5   jours  respectivement  dans  les  groupes  1  et  2  (figure  7)..    

Figure  9  :  Durées  moyennes  de  séjour  parmi  les  patients  ayant  présenté  un  vasospasme    

III.1.9

Réadmission  en  réanimation  

Dans   le   1er   groupe,   1   patiente   a   été   réadmise   à   J3   de   sa   sortie   de   réanimation   pour   apparition   secondaire   d’un   vasospasme   symptomatique   avec   apparition   d’un   déficit   hémi   corporel  droit.  Elle  avait  pourtant  bénéficié  d’une  surveillance  en  réanimation  de  neuf  jours  et   l’angio  TDM  de  contrôle  s’était  révélé  négatif.  

Parmi  les  7  patients  ayant  présenté  un  vasospasme  et  n’ayant  pas  bénéficié  d’un  traitement  par   milrinone,  aucun  n’a  nécessité  une  ré  admission  en  réanimation.  

Dans   le   2ème   _{groupe,   1   patiente   parmi   ceux   ayant   présenté   un   vasospasme   n’a   pas}   bénéficié  d’un  traitement  initial  par  milrinone  ;  cette  patiente  a  nécessité  une  réadmission  en   réanimation  2  jours  après  sa  sortie  pour  la  mise  en  place  d’un  traitement  par  milrinone  devant   l’apparition  de  troubles  neurologiques.  

Parmi   les   6   patients   chez   qui   la  recherche   de  vasospasme  était  négative,  aucun  n’a  nécessité   une  réadmission  en  réanimation.  

IV DISCUSSION  

Cette   étude   avait   pour   objectif   de   comparer   deux   stratégies   de   prise   en   charge   de   l’ischémie   cérébrale   retardée  :   une   stratégie   préventive,   appliquée   avant   juin   2017,   et   dans   laquelle   la   milrinone   était   introduite   dès   lors   qu’était   mis   en   évidence   d’un   vasospasme   radiologique   versus   une   stratégie   curative   appliquée   après   juin   2017   où   l’instauration   de   la   milrinone   nécessitait   l’association   d’un   vasospasme   radiologique   et   de   signes   cliniques   d’ischémie.  La  crainte  initiale  était  que  l’utilisation  «  tardive  »  de  milrinone,  après  l’apparition   de  symptômes,  n’entraîne  une  aggravation  du  pronostic  neurologique.  

Ses   propriétés   vasodilatatrice   et   inotrope   positive   font   de   la   milrinone   une   molécule   d’intérêt   majeur   pour   le   traitement   du   vasospasme.   Son   efficacité   a   été   étudiée,   dans   de   nombreux  travaux,  en  injection  intra  artérielle  au  cours  du  traitement  endovasculaire  suivie  ou   pas  d’une  perfusion  IV  avec  des  bénéfices  nets,  notamment  sur  la  mortalité  des  patients  (26)   (27)(28)(34).   Dans   toutes   ces   études   la   milrinone   était   instaurée   à   l’apparition   de   signes   cliniques  de  vasospasme  dans  le  but  de  traiter  l’ischémie  cérébrale.  La  plupart  des  équipes  de   réanimation   neurochirurgicale   s’appuient   sur   le   protocole   de   l’hôpital   neurologique   de   Montréal   basé   sur   l'utilisation   de   la   milrinone   intraveineuse   en   traitement   curatif   du   vasospasme  symptomatique  (28).  Ce  protocole  a  été  appliqué  à  88  patients  hospitalisés  entre   1999   et   2006   présentant   un   déficit   neurologique   ischémique   après   HSA   anévrysmale.   Le   diagnostic   de   vasospasme   était   effectué   sur   l'association   d'arguments   angiographiques   ou   doppler   avec   une   symptomatologie   clinique   (apparition   d'un   nouveau   déficit   focal   et/ou   modification  du  score  de  Glasgow  non  expliqué  par  une  autre  cause).  Le  protocole  utilisé  diffère   de  celui  utilisé  par  notre  équipe  :  le  traitement  par  milrinone  était  initié  par  un  bolus  de  0,1  à   0,2   mg/kg   en   bolus   intraveineux   et   poursuivi   par   une   perfusion   continue   de   0,75   microgramme/kg/min   ;   en   l'absence   d'amélioration   après   30   minutes   de   traitement,   la   posologie  est  majorée  à  1,25  microgramme/kg/min  associé  à  l'instauration  d'un  traitement  par   noradrénaline   pour   maintenir   une   PAM   au-­‐delà   de   90   mm   Hg.   Le   recours   au   traitement   endovasculaire  avec  injection  de  milrinone  intra  artérielle  accompagnée  de  bolus  intraveineux   était  décidé  si  le  spasme  persistait  après  30  minutes  supplémentaires  de  ce  traitement.  La  durée   moyenne  de  la  perfusion  IV  de  milrinone  IV  était  de  9,8  jours.  Cette  étude  ne  rapporte  aucune  

complication  majeure  du  traitement  et  fait  part  d'un  devenir  neurologique  favorable  chez  80%   des  patients  traités  (score  de  Rankin  modifié  ≤  2  à  un  an).    

Dans   leur   travail   publié   en   2016,   Payen   et   son   équipe   (35)   ont   opté   pour   une   stratégie   préventive  de  prise  en  charge  du  vasospasme  ;  en  effet  lorsque  l’imagerie  révélait  la  présence   d’un   vasospasme   et   en   l’absence   de   contre   indication,   le   traitement   était   mis   en   place   à   la   posologie   de   1   gamma/kg/minute   en   perfusion   continue,   avant   l’apparition   de   déficit   neurologique  ischémique.  En  cas  de  suspicion  d'aggravation  du  vasospasme  un  nouveau  bilan   neurovasculaire  radiologique  était  réalisé  ;  si  celui-­‐ci  confirme  la  persistance  ou  l'aggravation  du   vasospasme   une   procédure   endovasculaire   était   envisagée   avec   dilatation   au   ballon   et   /   ou   injection  intra  artérielle  de  milrinone.  Parmi  les  77  patients  inclus  et  systématiquement  traités   par  milrinone,  59  (77%)  avaient  un  bon  devenir  neurologique  avec  un  score  de  Rankin  modifié    à   un   an   inférieur   ou   égal   à   2,   et   seuls   2   patients   (2,6%)   souffraient   de   déficit   neurologique   ischémique   imputable   au   vasospasme   et   associés     à   un   infarctus   radiologique   et   40%   des   patients  actifs  lors  de  la  survenue  de  l’HSA  avaient  pu  reprendre  leur  activité  professionnelle.   Cette   étude   pilote   mono   centrique   est   l’une   des   rares   à   instaurer   la   milrinone   à   visée   préventive.  Le  premier  protocole  mis  en  place  par  le  service  de  neurochirurgie  du  CHU  de  Rouen   en  Juin  2015  s’appuyait  essentiellement  sur  cette  celle  ci.  

Notre   étude   qui   porte   sur   de   petits   effectifs,   ne   met   pas   en   évidence   d’infériorité   de   la   stratégie  curative  sur  le  devenir  neurologique  évalué  par  l’incidence  des  déficits  neurologiques   d’origine  ischémique  à  la  sortie  de  réanimation  (4  patients  dans  le  groupe  1  versus  1  dans  le   groupe   2).   L’analyse   des   résultats   montre   par   ailleurs   une   tendance   non   significative   à   l’amélioration  du  score  de  Rankin  à  la  sortie  de  réanimation  et  de  l’hôpital.  

De   surcroit,   on   constate   que   29%   des   patients   du   groupe   1   ont   vu   leur   examen   neurologique    s’améliorer  par  l’introduction  de  milrinone  contre  89%  du  groupe  2  (p  =  0,01).   L’utilisation   ciblée   de   la   milrinone   chez   les   patients   symptomatiques   dans   le   groupe   2   et   nécessitant   véritablement   un   traitement   pourrait   expliquer   qu’on   observe   une   telle   amélioration   clinique   au   décours.   Dans   le   groupe   1,   une   grande   proportion   de   patients   non   symptomatiques   a   bénéficié   du   traitement   par   milrinone  ;   en   supposant   qu’ils   ne   le   nécessitaient   pas,   un   bénéfice   n’a   pas   pu   être   observé   au   décours   de   la   mise   en   place   du  

traitement  et  l’amélioration  globale  est  moins  importante  dans  la  population  de  patients  ayant   été  traitée  dans  ce  groupe.  

Ces   données   préliminaires   suggèrent   donc   que   l’introduction   ciblée   du   traitement   par   milrinone  n’aggrave  pas  le  pronostic  neurologique  et  semble  peut-­‐être  pertinente.  

Par  ailleurs,  on  observe  une  diminution  significative  des  effets  secondaires  de  la  milrinone   associée  à  une  tendance  à  l’amélioration  de  la  mortalité    (24%  versus  10,5%,  p=0,34).  Il  semble   également  que  la  mise  en  place  de  la  stratégie  curative  a  permis  de  réduire  les  durées  de  séjour   en  réanimation  et  la  durée  totale  d’hospitalisation  des  patients  victimes  d’HSA.  

Il  semble  donc    légitime  de  prévenir  les  complications  neurologiques  ischémiques  liées  au   vasospasme  dans  les  HSA  anévrysmales  chez  une  population  ciblée  de  patients  présentant  des   symptômes   et   de   ne   pas   «  traiter   uniquement   des   images  ».   Cette   stratégie   ne   semble   pas   s’accompagner  d’une  aggravation  du  pronostic  neurologique  tout  en  permettant  de  limiter  les   effets  secondaires  du  traitement  et  de  réduire  les  durées  de  séjour.  

Cependant,  le  faible  effectif  du  groupe  2  comparé    à  celui  du  groupe  1  (19  patients  versus   83)   inclus   sur   une   période   plus   courte   constitue   un   biais   important   nécessitant   une   grande   prudence   dans   l’interprétation   de   ces   résultats.   En   effet,   les   deux   groupes   ne   sont   pas   comparables   notamment   sur   le   score   IGS   qui   se   révèle   plus   élevé   dans   le   groupe   1.   Or,   des   scores  élevés  de  grade  Fisher  et  WFNS  peuvent  rendent  compte  d’un  score  IGS  plus  élevé  et   donc  d’un  pronostic  neurologique  plus  grave  (10)(11).    

De  même,  la  différence  dans  le  traitement  de  l’anévrysme,  avec  20%  de  chirurgie  dans  le  groupe   1   contre   5%   dans   le   groupe   2,   est   étroitement   liée   à   cette   différence   de   gravité   entre   les   groupes,   les   patients   opérés   présentant   en   général   des   hématomes   intra   parenchymateux   associés  à  l’HSA  nécessitant  un  drainage  chirurgical.  

De   manière   similaire,   l’interprétation   de   la   comparaison   des   durées   de   séjour   s’avère   délicate.   La   durée   moins   importante   dans   le   groupe   2   pouvant   n’être   liée   qu’à   une   gravité   clinique   plus   faible.   Néanmoins,   il   paraît   plausible   qu’une   stratégie   curative   conduisant   à   prendre  en  charge  une  moindre  proportion  de  patients  par  un  traitement  lourd  conduit  par  voie   de  conséquence  à  une  sortie  plus  précoce  de  réanimation  et  de  l’hôpital.  

Le  caractère  intermédiaire  de  cette  étude  limite  donc  considérablement  la  portée  de  nos   résultats.  Il  est  nécessaire  d’attendre  les  résultats  définitifs  de  cette  étude  attendus  en  juin  2018   avant  d’affirmer  que  l’utilisation  curative  de  milrinone  n’entraîne  pas  un  surcroît  de  séquelles   neurologiques   ischémiques.   Au   terme   de   cette   étude   les   groupes   seront   probablement   plus   comparables  car  nous  nous  serons  affranchis  des  biais  d’échantillonnage.    

Par  ailleurs,  une  évaluation  à  distance  du  score  de  Rankin  (6  mois  et  1  an)  pourra  alors   être   réalisée.   Le   score   de   Rankin   est   actuellement   le   plus   utilisé   pour   évaluer   les   capacités   neurologiques  fonctionnelles  à  distance  des  accidents  cérébraux  .  Or  dans  ce  travail,  le  score  de   Rankin   est   évalué   précocement   dès   la   sortie   du   service   de   réanimation   puis   à   la   sortie   de   l’hôpital,  ne  témoignant  pas  de  la    réelle  récupération  fonctionnelle  des  patients  qui  ne  saurait   être  évaluée  de  façon  adaptée  et  objective  qu’à  partir  du  6ème  _{mois  après  l’accident  (36).  Notre}   étude  constitue  une  analyse  intermédiaire,  dont  les  conclusions  devraient  être  affinées  par  la   poursuite  des  analyses  à  6  mois.  Le  suivi  de  ces  patients  sur  le  long  terme  permettra  de  réaliser   une   évaluation   adaptée   de   leurs   capacités   fonctionnelles   et   de   leur   qualité   de   vie   après   l’accident  cérébral  dans  un  contexte  stabilisé.  

De   surcroît,   l’analyse   des   cas   de   réadmission   en   réanimation   plaide   en   faveur   d’une   poursuite  de  la  surveillance  prolongée  en  milieu  hospitalier  de  ces  patients.  En  effet  le  risque  de   vasospasme   s’étend   jusqu’au   21ème   jour   après   le   saignement  et   il   est   indispensable   que   les   patients  soit  maintenus  sous  surveillance  et  observation  médicale  durant  cette  période  à  risque;   ainsi,  à  l’issue  de  la  prise  en  charge  en  réanimation,  les  patients  poursuivent  leur  séjour  dans  le   service  de  neurochirurgie  conventionnelle  où  les  examens  clinico  biologiques  et  para  cliniques   nécessaires  à  la  surveillance  et/ou  au  diagnostic  de  vasospasme  sont  réalisés  en  cas  de  point   d’appel.  Le  traitement  préventif  par  nimodipine  est  d’ailleurs  administré  pendant  une  durée  de   3  semaines,  période  au  delà  de  laquelle  on  estime  que  le  risque  est  minimal.  

1  patient  dans  chaque  groupe  a  nécessité  une  réadmission  en  service  de  réanimation.  Le   1er  était  sorti  de  réanimation  à  l’issue  de  la  période  de  surveillance  minimale  et  l’angio  TDM  à  la   recherche   de   vasospasme   s’était   révélé   négatif  ;   la   détérioration   clinique   secondaire   dans   le   service  de  neurochirurgie  en  rapport  avec  un  vasospasme  confirmé  radiologiquement  a  motivé   la  réadmission  en  réanimation.  

Pour   le   2   patient   le   diagnostic   de   vasospasme   radiologique   avait   été   posé   mais   en   accord   avec  le  protocole  mis  en  place,  un  traitement  par  milrinone  n’avait  pas  été  instauré  devant  un   examen   clinique   strictement   normal.   Une   symptomatologie   clinique   significative   à   type   de   céphalées  rebelles,  troubles  de  la  conscience  et  parésie  des  membres  avec  chutes  est  apparue  2   jours  plus  tard.  

Tout   ceci   corrobore   le   précédent   argumentaire   sur   la   nécessité   d’une   durée   minimale   de   surveillance  hospitalière  des  patients  victimes  d’HSA.  

Notre   étude   met   également   en   évidence   des   disparités   de   prise   en   charge   durant   la   phase  de  stratégie  préventive.  En  effet,  dans  le  groupe  1,  le  traitement  par  milrinone  devait  être   instauré   dès   qu’un   vasospasme   radiologique   était   mis   en   évidence   et   ceci   quelque   soit   le   tableau   clinique   présenté   par   le   patient.   Or,   on   constate   de   nombreuses   violations   de   ce   protocole   avec   seulement   48   patients   traités   alors   que   55   présentaient   un   vasospasme   radiologique  dont  32  étaient  symptomatiques.  Par  ailleurs,  2  patients  n’ont  pas  été  inclus  dans   l’analyse  en  raison  d’un  retour  précoce  à  domicile  à  J5  et  J7  pour  cause  d’examen  neurologique   normal  et  d’une  absence  de  place  en  réanimation.  Cette  attitude  peut    s’expliquer  par  une  faible   adhésion   de   l’équipe   médicale   à   la   stratégie   préventive.   L’absence   de   recommandations   des   sociétés   savantes   favorise   les   disparités   des   pratiques   cliniques   et   scinde   les   équipes   en   «  believers  »  et  «  non  believers  ».  La  balance  bénéfice/  risque  du  traitement  par  milrinone  peut   ainsi   apparaître   comme   peu   en   faveur   de   son   utilisation   chez   des   patients   asymptomatiques   compte   tenu   de   ses   effets   secondaires.   De   surcroît,   l’organisation   de   la   réanimation   neurochirurgicale   fonctionnant   en   garde   avec   des   médecins   extérieurs   peu   familiers   des   protocoles  du  service  pourrait  également  expliquer  une  partie  des  violations  de  protocoles  à  la   phase   initiale.   Durant   la   phase   de   stratégie   curative   on   note   en   revanche   une   application   parfaite  du  protocole.  

Le  taux  de  vasospasme  radiologique  retrouvé  dans  ce  travail  est  nettement  supérieur  à   ceux   retrouvés   dans   la   littérature   (37)(38)  :   66%   et   53%   des   patients   ont   présenté   un   vasospasme   radiologique   avant   et   après   la   mise   en   place   de   l’algorithme.   Il   peut   se   poser   la   question  de  la  caractérisation  radiologique  du  vasospasme  qui  peut  être  difficile  et  dépendant  

de   l’expérience   du   radiologue.     Le   vasospasme   est   défini   comme   une   diminution   d’au   moins   50%   du   calibre   de   l’artère  ;   il   est   dit   sévère   dès   75%   de   réduction   de   calibre.   Du   fait   de   la   disponibilité   limitée   de   l’artériographie,   l’angio   TDM   est   l’examen   de   référence   au   CHU   de   Rouen  pour  le  diagnostic  de  vasospasme  ;  l’absence  de  consensus  local  sur  les  valeurs  seuils  et   une   interprétation   des   examens   largement   dépendant   du   radiologue   et   de   son   expérience   pourraient,   en   partie   au   moins,   expliquer   cette   incidence   élevée   du   vasospasme.   Le   doppler   trans   crânien   ayant   montré   une   sensibilité   peu   importante   dans   notre   travail,   la   symptomatologie   clinique   semble   prendre   une   place   importante   dans   la   caractérisation   du   vasospasme  symptomatique,  au  prix  d’un  éventuel  retard  de  prise  en  charge  et  de  faux  positifs.   De   même   la   question   de   la   place   de   l’angio   IRM   et   de   l’angio   TDM   de   perfusion   dans   ce   diagnostic  mériterait  réflexion,  ces  examens  permettant  un  diagnostic  plus  fin  du  vasospasme  et   pouvant  permettre  une  caractérisation  plus  précise.    

Par  ailleurs,  le  monitorage  continu  de  la  PtiO2  pourrait  être  un  outil  performant  de  détection  et   d’évaluation   de   la   gravité   du   vasospasme.   L’association   du   DTC   et   de   la   PtiO2   pourrait   permettre  de  sensibiliser  la  détection  du  vasospasme  au  décours  des  HSA  les  plus  graves  (39).    

Cette  étude  souligne  également  les  difficultés  d’attribuer  les  signes  cliniques  observés  au   seul  vasospasme.  Les  soignants  ont  été  confrontés  à  la  difficulté  de  définir  de  façon  précise  un   déficit  neurologique  ischémique  du  fait  de  nombreux  facteurs  confondants.  En  effet,  les  termes   de  déficit  neurologique  ischémique  et  de  vasospasme  sont  souvent  intriqués  et  mal  définis.  La   détérioration  clinique  due  au  déficit  neurologique  ischémique  secondaire  à  l’ischémie  cérébrale   retardée  est  attestée  par  l'apparition  d'un  déficit  neurologique  focal  ou  d'une  détérioration  de   la  conscience  par  perte  de  2  points  au  score  de  Glasgow,  le  tout  pendant  une  durée  d'au  moins   1h.   C’est   un   diagnostic   d’élimination   après   avoir   au   maximum   éliminé   toutes   les   causes   susceptibles  de  provoquer  un  tel  tableau  clinique,  et  les  facteurs  de  confusion  sont  multiples   dans  le  contexte  d’hospitalisation  en  réanimation  (sevrage,  iatrogénie,  infections  nosocomiales,   trouble  du  nycthémère…)  

Compte   tenu   de   ces   éléments   et   devant   des   critères   cliniques   finalement   peu   spécifiques   du   vasospasme,   il   est   difficile   d’attribuer   de   façon   formelle   l’ensemble   des   signes   et   symptômes  

observés   au   seul   vasospasme  ;   il   est   donc   possible   que   certains   patients   aient   reçu   un   traitement  par  excès  devant  un  vasospasme  radiologique  dans  le  groupe  2.    

L’ischémie  cérébrale  retardée  est  un  phénomène  complexe  et  multifactoriel  dans  lequel   le   vasospasme   joue   un   rôle   important   mais   non   exclusif.   Les   incertitudes   concernant   la   physiopathologie   du   vasospasme   pourrait   expliquer   les   nombreux   échecs   des   essais   cliniques   visant   à   améliorer   le   pronostic   neurologique   des   patients   atteints   d’HSA   anévrysmale   en   diminuant   l’incidence   du   vasospasme.   En   effet,   de   multiples   processus   physiopathologiques   sont   intriqués   dans   le   développement   d’un   mauvais   devenir   neurologique   chez   les   patients   victimes  d’HSA  (Figure  2).  Ainsi,  en  2013,  Brown  retrouvait  28%  de  cas  d’ischémie  cérébrale  non   expliqués  par  un  vasospasme  (40).  

La  prise  en  charge  des  HSA  doit  donc  comporter  en  plus  de  la  prévention  et  du  traitement  du   vasospasme,  la  prévention  de  l’ensemble  des  ACSOS  et  la  milrinone  doit  être  envisagée  comme   un  traitement  parmi  d’autres  dans  la  prise  en  charge  globale  des  patients  victimes  d’HSA.  

V CONCLUSION  

La  prévention  de  l’ischémie  cérébrale  retardée  liée  au  vasospasme  est  un  aspect  important   de   la   prise   en   charge   des   patients   victimes   d’HSA.   La   milrinone   a   montré   son   efficacité   dans   cette   indication   en   prévention   secondaire   et   certaines   études   suggèrent   son   intérêt   dans   la   prévention   primaire.   Il   n’existe   pas   à   l’heure   actuelle   de   recommandations   formelles   des   sociétés   savantes   sur   l’utilisation   de   ce   traitement.   Notre   étude   ne   semble   pas   mettre   en   évidence   d’aggravation   du   pronostic   neurologique   par   l’adoption   d’une   stratégie   curative   comparé  à  une  stratégie  préventive.  Il  ne  s’agit  cependant  que  d’une  analyse  intermédiaire  et  il   est  nécessaire    d’attendre  la  fin  du  recueil  des  données  avec  notamment  l’analyse  des  scores  de   Rankin   à   un   an   pour   l’affirmer   plus   solidement.   Cette   prise   en   charge   si   elle   était   validée   permettrait   alors   de   prévenir   l’ischémie   cérébrale   liée   au   vasospasme   tout   en   limitant   les   risques  iatrogènes  et  les  coûts  de  séjour.  

La  physiopathologie  de  l’ischémie  cérébrale  retardée  est  néanmoins  complexe  et  reste   partiellement  élucidée.  Une  des  étiologies  les  plus  fréquentes  semble  être  le  vasospasme  mais   d’autres   phénomènes   sont   également   impliqués.   La   prise   en   charge   de   ces   patients   ne   peut   donc   s’envisager   qu’en   respectant   les   recommandations   internationales   pour   prévenir   les   ACSOS  en  association  avec  la  milrinone.      

VI BIBLIOGRAPHIE  

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