A notre connaissance il s’agit de la plus grande étude évaluant l’incidence, les caractéristiques microbiologiques et l’impact de l’infection de canule (IDC) chez les patients assistés par une ECMO (Extracorporeal membrane oxygenation). Les principaux résultats de cette étude étaient les suivants : premièrement, l’infection de canule est très fréquente chez les patients sous ECMO périphérique ; deuxièmement, les facteurs de risque de cette complication étaient une augmentation de la durée de l’assistance par ECMO et un score de gravité IGS2 plus élevé ; troisièmement les germes qui étaient le plus souvent responsable de l’infection étaient des bacilles à Gram négatif multirésistants et des souches de staphylocoques blancs résistants à la méticilline ; enfin, l’infection de canule n’était pas associée à une augmentation de la mortalité mais à une augmentation de la durée de séjour en réanimation et de la durée de séjour hospitalier.
Population
Il est intéressant de constater que notre population d’étude était similaire à celle des autres études sur le sujet. En effet la médiane d’âge de 52 ans dans notre étude était très proche de celle des études de Thomas et al. et de Schmidt et al. (49 et 51 ans respectivement) (17,23). Pareillement pour l’IGS2 médian qui était de 56, contre 46 et 61. La durée médiane d’assistance était de 9 jours dans notre étude contre 11 jours dans le travail de Thomas et al
(23).
Incidence
L’incidence de l’infection de canules (IDC) retrouvée dans notre centre était de 17,7%, avec
17,2 infections de canule pour 1000 jours d’ECMO. Ce taux relativement élevé par rapport à ceux décrits dans la littérature qui varient entre 3,6% et 15% (16,17,22,23), pourrait être dû au fait que l’IDC était l’objet principal de notre étude. En effet Sun et al. (16) ainsi que Schmidt
et al. (17) ont étudié l’ensemble des complications infectieuses et n’ont retrouvé
respectivement que 3,6% et 9,1% d’IDC. En revanche Hahne et al. (22) qui ont, eux aussi, centré leur étude sur l’IDC, ont trouvé une incidence de 15%, qui est plus proche de la nôtre. Cette différence pourrait être également expliquée par le fait que Schmidt et al. qui ont trouvé une incidence plus faible (9,1% avec 7.1 infections de canules pour 1000 jours d’ECMO) n’ont recherché cette complication que sur une période courte allant de 24h après la mise en
place des canules jusqu’à seulement 48h après l’explantation de celles-ci (17). Thomas et al. (23) ont également choisi cette période pour le diagnostic d’IDC, en se basant sur les recommandations de diagnostic des cathéters veineux centraux (26). Dans notre étude cette période était beaucoup plus longue, puisque que l’infection était recherchée jusqu’à trente jours après l’explantation, à l’image des recommandations établies par le « Centers for Diseases Control and Prevention » qui définissent une infection du site opératoire comme une infection se produisant jusqu’à 30 jours après la chirurgie (27). En effet l’abord vasculaire lors de la canulation se fait très fréquemment de manière chirurgicale même si une technique de Seldinger est utilisée pour tunnéliser le vaisseau ; nous donc avons choisi de considérer les infections de canules comme une véritable infection de site opératoire plus qu’une simple infection de cathéter. Ainsi dans notre étude, 20,5% des diagnostics d’IDC ont été effectué à distance de l’explantation de l’ECMO ; il semble en effet peu probable qu’une infection de Scarpa survenant quelques jours après l’ablation de la canule de l’ECMO ne soit pas liée à la canule. L’incidence plus faible de l’IDC dans le travail récent de Thomas et al. (9,7%) qui avait évalué 103 patients ayant une ECMO-VV pourrait être expliquée par le fait que leur définition propre de l’IDC était différente. En effet ils n’ont considéré les IDC que chez les patients qui avaient une culture microbiologiquement positive de l’extrémité de canule associée à une hémoculture positive (au même germe) et/ou des signes systémiques d’infection (à la manière des infections de cathéter). Or nous avons aussi considéré comme
IDC la présence de signes locaux d’infection associée à la culture positive de l’extrémité de la canule. Il est donc nécessaire que des recommandations soient établies sur le sujet, pour pouvoir uniformiser nos prises en charge et nos recherches cliniques.
Facteurs de risque
Les seuls facteurs de risque identifiés pour l’IDC dans notre étude étaient une durée d’assistance par ECMO prolongée avec un Odds Ratio de 1,06 par jour d’assistance
supplémentaire, ainsi qu’un score IGS2 élevé avec un Odds Ratio de 1,03 par point supplémentaire. Hahne et al. n’avaient identifié comme seul facteur de risque la présence d’une hémoculture positive (22). La durée de l’assistance par ECMO (14,16–18) et le score de
gravité à l’admission (14,17) sont fréquemment rapportés dans la littérature comme facteurs de risque d’infection nosocomiale chez les patients sous ECMO, mais cela n’avait pas été décrit spécifiquement pour l’IDC en elle-même. D’autre facteurs de risque d’infection nosocomiale sont également rapportés dans la littérature comme la présence d’une maladie auto-immune, ou l’ECMO-VV en comparaison à l’ECMO-VA (16). De nombreux centres administrent un antibioprophylaxie aux patients ayant une ECMO. Ainsi, une étude a montré que 74% des centres administrent une antibioprophylaxie, avec une grande variabilité dans le choix des antibiotiques et la durée de traitement (28). Cependant l’antibioprophylaxie n’a pas démontré d’effet protecteur sur l’IDC chez le patient sous ECMO (29). Nos résultats vont également dans ce sens : en effet l’utilisation d’une antibioprophylaxie n’était pas associée à une diminution de l’incidence des IDC dans notre étude. Il est intéressant de noter que l’implantation de l’ECMO au bloc opératoire n’était pas un facteur de protection contre les IDC dans notre étude. Nous avons également constaté qu’une bactériémie concomitante était fréquemment retrouvée puisqu’elle apparaissait dans près de 60% des IDC de notre cohorte. Ces résultats sont retrouvés par Hahne et al. qui avaient montré qu’une hémoculture positive était un facteur de risque d’IDC (22) mais également par Thomas et al. qui avaient retrouvé
70% d’hémocultures concomitantes positives aux IDC (23). Ils recommandent d’ailleurs, au vu de leurs résultats, que des hémocultures soient régulièrement prélevées chez les patients sous ECMO périphériques, et qu’une IDC soit fortement suspectée et donc recherchée en cas de bactériémie avérée. Cela pourrait être facilement mis en place, puisque de nombreux centres effectuent déjà des hémocultures quotidiennes dans le cadre de la surveillance de routine chez les patients assistés par ECMO (28,30).
Analyse microbiologique
Dans notre étude un tiers des IDC étaient polymicrobiennes. Schmidt et al. en décrivaient quant à eux 14% (17). Les germes les plus fréquemment retrouvés étaient les
Enterobacteriaceae, présents dans 38% des infections ; des souches de Staphylococcus spp.
étaient isolées dans 28,2% des cas ; et les bacilles à Gram négatifs non fermentants dans 21% des cas. Les germes isolés dans les études ayant évalué les IDC étaient très variables, avec des
Enterobacteriaceae isolées dans 7% à 56% des cas IDC, des souches de Staphylococcus spp.
dans 17% à 40% des cas et des bacilles à Gram négatif non fermentants dans 7% à 33% des cas (15,17,22,23). Nous n’avons trouvé que très peu d’infections fongiques, seulement 2,6%, ce qui est en accord avec la littérature actuelle sur les IDC (17,22). Mais il est possible que l’incidence réelle des infections fongiques ait été sous-estimée puisque nous n’avons pas
utilisé des flacons d’hémocultures fongiques de manière spécifique.
Sensibilité aux antibiotiques
Il n’existe pas de données dans la littérature actuelle sur la sensibilité aux antibiotiques des agents pathogènes responsables des IDC. Dans notre étude, le taux d’antibiothérapies probabilistes appropriées était faible (66,7%). L’antibiothérapie probabiliste la plus souvent prescrite était une association de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine (ou linezolide). Ceci peut être expliqué par le fait que les IDC étaient fréquemment polymicrobiennes (33,3%)
avec une forte proportion de souches résistantes. En effet 31% des bacilles à Gram négatif étaient résistants à l’association pipéracilline/tazobactam et 26,2% à la ceftazidime, alors que 45% des souches de Staphylocoques étaient résistantes à la méticilline. Cette proportion élevée de bactéries multi résistante est liée aux caractéristiques de la population étudiée : la pression de sélection était élevée avec 65,5% de patients ayant reçu une antibiothérapie le jour de l’implantation de l’ECMO et le délai médian du diagnostic d’IDC était de neuf jours après la canulation. Ces conditions sont donc propices à la sélection de germes résistants (31).
Prévention
Les « bundles care » ont permis de réduire avec succès les infections associées aux cathéters veineux centraux (32,33). En effet Marra et al. ont montré que l’instauration d’un ensemble de soins de prévention pouvait permettre de diminuer de moitié le nombre d’infections de cathéter (34), dans cette étude les principaux soins de prévention étaient le lavage des mains, l’asepsie chirurgicale lors de la pose, les soins cutanés à la chlorhexidine, la tunnélisation, l’évitement de la voie fémorale tant que possible, et la remise en question quotidienne de la
nécessité d’un abord central. De nombreuses études ont été publiées sur le sujet et il existe actuellement des recommandations nationales et internationales sur la prévention des infections de cathéters (26,35). Il n’est possible d’appliquer ces démarches que de manière partielle dans le cas des patients assistés par ECMO. Dans l'ensemble, les mesures visant à prévenir les IDC sont peu nombreuses, et une meilleure compréhension de cette complication est nécessaire. Les études futures devraient étudier d'autres approches pour réduire l’IDC, y compris les soins à la chlorhexidine (36,37), ou l'imprégnation antimicrobienne du revêtement des extrémités des canules d’ECMO comme cela a été réalisé avec les cathéters veineux centraux (38).
Comme nous l’avons décrit précédemment, l’antibioprophylaxie ne semble pas prévenir l’IDC (15,29).
Les canules d’ECMO, comme tous les dispositifs médicaux implantés, exposent les patients au risque de colonisation microbienne, puis à la survenue d’une infection. En effet, une fois fixée à la surface du dispositif, l’adhésion bactérienne peut devenir irréversible, grâce à la sécrétion d’une matrice adhésive et protectrice par les bactéries. Des colonies se forment alors sous un biofilm protecteur et les bactéries en son sein sont capables de survivre en présence de fortes concentrations d’antibiotiques et d’échapper en partie au système immunitaire (39,40). L’éradication des bactéries devient alors extrêmement difficile et l’ablation du matériel est souvent le seul traitement pour pouvoir traiter cette porte d’entrée infectieuse. Le changement précoce de la canule infectée ou son ablation doit toujours être discutée, en particulier en cas de choc septique. Mais dans de nombreux cas, les canules sont très difficiles à remplacer devant l’instabilité, la précarité du patient et sa dépendance à l’ECMO. Si l’IDC est bien tolérée cliniquement, et que le patient est encore dépendant de l’ECMO il parait envisageable, après une discussion pluridisciplinaire (réanimateurs, chirurgiens, cardiologues,…) de ne la traiter que par antibiothérapie pour diminuer l’inoculum en
attendant l’amélioration du patient, et de sursoir au changement ou à l’ablation de la canule. La compréhension des mécanismes de la formation de biofilms bactériens sur les canules d’ECMO pourrait jouer un rôle clé dans la prévention et le traitement de l’IDC. Belfield et al.
ont montré en 2017, que la combinaison d’agents anti-biofilm et d’antibiotiques pouvaient être efficace dans le traitement des infections de dispositifs implantés (41). En effet certains agents (N-acétylcystéine, acide acétylsalicylique, peroxyde d’hydrogène…) permettent de limiter l’apparition des biofilms due aux souches de Staphylococcus aureus et de
Pseudomonas aeruginosa, et également de potentialiser l’activité des antibiotiques. Ces
traitements pourraient être prometteurs mais de plus amples études sont encore nécessaires, car ils pourraient favoriser la sélection de mutants résistants.
Les stratégies de prévention des IDC doivent intégrer parallèlement la maitrise de la pression de colonisation en réduisant la transmission croisée par l’application des précautions standards et la maîtrise de la pression de sélection par des prescriptions raisonnées et réduites d’antibiotiques. Les techniques de décolonisation peuvent constituer une approche préventive
complémentaire intéressante et doivent être envisagées dans le cadre d’une politique globale associée aux mesures précédemment citées.
Pronostic
Nous avons rapporté dans notre étude une mortalité de 47,3%, ce qui est similaire à celle observée dans les études antérieures d’infections nosocomiales chez les patients sous ECMO, qui varie entre 34,2% et 68,3% selon les études (14,16,17). Nous avons constaté que la mortalité n’était pas augmentée chez les patients présentant une IDC. Cela est conforté par la récente méta-analyse de Vaquer et al., incluant 1042 patients dans 12 études, qui retrouvait que bien que les complication médicales associée à l’ECMO VV avaient une forte incidence, ces dernières avaient une faible influence sur la mortalité globale (13). Cependant, dans notre étude, la durée de séjour en réanimation était significativement augmentée chez ces patients, puisqu’elle était majorée de huit jours, soit une augmentation de 53,3% de leur séjour en
réanimation (23 jours contre 15 jours). La durée de séjour hospitalier était également significativement augmentée chez les patients présentant une IDC, puisqu’elle était majorée de 16 jours, soit une augmentation de 67% de leur séjour hospitalier (40 jours contre 24 jours). Les résultats étaient similaires dans les travaux d’Aubron et al. et de Schmidt et
al.(14,17).
Limites
Notre étude a de nombreuses limites, la nature rétrospective de l’analyse est évidemment une faiblesse. Le diagnostic de l’IDC est à l’heure actuel un challenge, car il n’existe pas de
définition consensuelle de cette complication ni même de recommandation disponible pour les médecins, et les données présentées ici correspondent à la gestion médicale habituelle d’un centre. Cette étude, du fait de son caractère monocentrique ne peut pas fournir de conclusions définitives, notamment en ce qui concerne les germes isolés, les taux de résistance ou encore le choix des antibiotiques. Elle révèle donc des tendances mais ne peut pas être élargie aux autres institutions où les écologies locales pourraient être différentes. D’autre part l’échantillon de notre étude pourrait être considéré comme faible ; cependant, à notre
connaissance c’est la plus grande cohorte étudiant spécifiquement l’IDC chez les patients sous ECMO. En effet nous avons évalué 220 patients alors que Hahne et al. en avaient évalué 94 (22) et Thomas et al. 99 (23). Schmidt et al. avaient une cohorte similaire à la nôtre (17) mais leur travail portait sur toutes les infections nosocomiales des patients assistés par ECMO, et pas seulement l’IDC. Seuls les cas d’IDC avec documentation microbiologique avaient été pris en compte, ce qui pourrait conduire à une sous-estimation de l’incidence réelle des IDC. De plus, nous n’avons fait des analyses microbiologiques des extrémités de canules que lorsqu’une IDC était suspectée, nous avons donc pu omettre certaines infections. Dans notre
étude, de nombreux patients ont bénéficié d’une prise en charge chirurgicale pour le traitement de leur IDC, cette attitude thérapeutique agressive peut être discutable. De plus, cette étude, au niveau statistique manque éventuellement de puissance en raison du faible nombre de patients et d’évènements évalués. Dans l’analyse multivariée, il y avait huit variables par événement prédictif alors que la régression logistique devrait être utilisée avec un minimum de dix évènements par variable prédictive. Mais cette règle est basée uniquement sur quelques études (42,43) et il a également était démontré que les erreurs de type I, menant à rejeter une hypothèse nulle alors que celle-ci est vraie, étaient peu sévères de cinq à neuf évènements par variable, et étaient comparables à dix à seize évènements par variable dans de nombreuses circonstances (44).
Conclusion
L'infection de canule est fréquente chez les patients assistés par ECMO avec une incidence de 17,7% (17,2 infections de canule pour 1000 ECMO-jours). Cette infection nosocomiale est associée à un plus long séjour en réanimation et un plus long séjour hospitalier sans être associé à une surmortalité. Les facteurs de risque pour l’infection de canule étaient une durée prolongée de l’assistance par ECMO et un score IGS 2 plus élevé. L’antibioprophylaxie ne permettait pas de prévenir cette infection nosocomiale. Une bactériémie concomitante était fréquemment retrouvée chez les patients atteints d’une IDC (59,7%) ce qui amène à penser qu’une IDC devrait être évoquée en cas d’hémoculture positive dans ce contexte. La prise en charge des patients avec IDC reste un défi, l’administration précoce d’une antibiothérapie chez ces patients devrait être systématique. Cette étude suggère que l’antibiothérapie empirique chez les patients atteints d’IDC devrait inclure au moins une combinaison d’antibiotiques ciblant les bacilles à Gram négatif non fermentants et les souches de Staphylococcus résistant à la méticilline. La prise en charge de cette complication nécessite fréquemment une exploration chirurgicale du site de canulation. Des recommandations devraient définir clairement l’IDC pour pouvoir uniformiser nos pratiques et les études futures devraient rechercher d'autres approches pour réduire son incidence.
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