Notre étude porte sur l’analyse d’une population de 124 patients atteints de CBNPC ayant reçu un anti PD-1 ou un anti PD-L1.
Le patient type a 62 ans, pèse 62 kg, sa surface corporelle est de 1,7 m², présente un antécédent de tabagisme, et son score ECOG est égal à 1. Il est atteint d’un CBNPC de type non épidermoïde, plus précisément un adénocarcinome, en stade IV, métastatique, avec en moyenne 2 à 3 sites métastatiques dont un ganglionnaire et un pulmonaire. Il était traité en deuxième ligne.
Nous avons constaté que les AMM du nivolumab et du pembrolizumab avaient été respec- tées : ils ont été administrés pour le traitement d’un CBNPC métastatique chez des patients ayant reçu auparavant au moins une ligne de chimiothérapie. Par contre, ils ont été administrés chez des patients présentant un PS supérieur ou égal à 2 à l’inclusion, alors que le remboursement n’est accepté que pour des scores de 0 ou 1. On constate que 8% des patients présentaient un score PS supérieur ou égal à 3, alors que les recommandations préconisent seulement des soins de support dans la stratégie thérapeutique.
Les durées de traitements les plus longues ont été observées chez des patients sous nivolumab. Cependant, le schéma thérapeutique du durvalumab (en monothérapie et en bithérapie) est tout à fait différent de celles du nivolumab et du pembrolizumab, car il comprend une pause thérapeutique après 1 an de traitement pour les patients stables ou en réponse. Au contraire, dans le cas du nivolumab et du pembrolizumab les cycles sont dans la grande majorité des cas poursuivis jusqu’à progression ou toxicité avant un changement de ligne.
La tolérance a été évaluée. Les toxicités représentent moins de 10% des causes d’interruption du traitement. L’asthénie et la diarrhée sont les évènements indésirables les plus fréquents. Comme dans la littérature, des évènements indésirables dits « spécifiques », de type immunologiques sont observés (diarrhée, colite, dysthyroïdie, éruption cutanée, polyarthrite, pneumopathie et néphrite interstitielle). Nous n’avons cependant pas retrouvé de réactions liées à la perfusion. L’incidence des évènements indésirables de grade 3 est faible, avec moins de 7% de l’ensemble des effets indésirables, et aucun décès. L’étude CHECKMATE-017 retrouvait également une incidence de 7% ; dans d’autres études en revanche l’incidence est plus élevée, avec des valeurs entre 9,5% à 17% (CHECKMATE-063, CHECKMATE-057, KEYNOTE-001, KEYNOTE-010…). Cette différence peut être liée à une sous-estimation de l’incidence des effets indésirables, due au caractère rétrospectif de l’étude et à un manque de traçabilité dans les dossiers patients. Mais elle peut également s’expliquer par une meilleure connaissance et une meilleure gestion de la prise en charges des toxicités des immunothérapies actuellement. Les immunothérapies anti-PD-1/PD-L1 sont globalement bien tolérées comme cela a été décrit dans les différentes études.
Pour l’ensemble de la population, la médiane de la survie sans progression (SSP) est de 3,2 mois et la médiane de survie globale (SG) est de 12,9 mois. A 1 an, la SSP est de 25% et la SG est de 52%. Des résultats similaires sont retrouvés dans différentes études : dans CHECKMATE-017 la médiane de survie sans progression était de 3,5 mois ; dans CHECKMATE-
057, la médiane de survie de globale était de 12,2 mois et le taux de survie à 1 an était de 52% ; l’étude KEYNOTE-010 présentait des résultats tout à fait similaires. Ainsi, nos résultats sont superposables aux résultats obtenus dans différents essais cliniques.
Nous avons ensuite comparé les groupes en fonction du médicament reçu. Il existe une différence significative en termes de SSP entre les 3 groupes d’immunothérapie : le groupe durvalumab + tremelimumab présente la meilleure SSP, le groupe nivolumab est intermédiaire et le groupe pembrolizumab présente une très mauvaise SSP. En revanche il n’existe pas de différence significative en termes survie globale entre ces groupes.
Il est intéressant d’observer que le groupe de patients ayant reçu du pembrolizumab est celui pour lequel la survie sans progression est la moins bonne, alors que c’est le seul groupe où 100% des tumeurs étaient positives pour PD-L1, selon l’AMM du pembrolizumab. Par ailleurs, parmi les patients progresseurs, la proportion de tumeurs positives pour PD-L1 est supérieure à celle des PD-L1 négatives. Or différentes études ont suggéré une corrélation entre l’efficacité des anti PD-1 et le niveau d’expression de PD-L1.
Nous avons donc cherché à comparer les groupes en fonction de l’expression tumorale du marqueur PD-L1. Il n’existe pas de différence significative entre la population PD-L1 positive et la population PD-L1 négative ni en termes de SSP ni en termes de SG. Ces résultats rappellent ceux de l’étude CHECKMATE-017 : l’étude rétrospective de l’expression de PD-L1 a montré que ce marqueur n’avait pas de valeur prédictive du bénéfice en terme de survie ou bien de taux de réponse objective et ce quel que soit le seuil de positivité (1% : 5% ou 10%). D’autres études suggèrent au contraire une corrélation entre l’efficacité et l’expression du marqueur PD-L1. Mais le manque de standardisation entre les différentes études rend difficile la comparaison de l’expression de PD-L1 : choix du seuil de positivité, choix de la technique, type et lieu de prélèvement (biopsie pré-opératoire, pièce opératoire, tumeur primitive, métastase…) ou encore type de cellules testées (cellules tumorales, infiltrat immunitaire). De plus l’expression de PD-L1 pourrait évoluer au cours de la progression tumorale et varier selon la localisation. Il est intéressant de remarquer que, comme dans d’autres études, des cas de progression ont été observés chez des patients hyper-expresseurs, et inversement des cas de réponse ont été observés pour des tumeurs n’exprimant pas PD-L1. Ce phénomène semble mal compris actuellement, il met certainement en jeu d’autres mécanismes, liés à une hétérogénéité de la réponse immunitaire anti-tumorale ou à une hétérogénéité de l’expression de PD-L1 (tant spatiale que temporelle). [76]
Nous avons ensuite observé le taux de réponse objective pour l’ensemble de la cohorte et dans plusieurs sous-groupes. Les faibles effectifs ne permettant pas une analyse statistique significative, ces données sont simplement descriptives. Le taux de réponse objective observé est de 28%, toute immunothérapie confondue. Ce résultat est supérieur aux taux de réponse objective observés dans les essais comme CHECKMATE-017, CHECKMATE-057 ou KEYNOTE- 010 (respectivement 20%, 19% et 18%). Nos résultats se rapprochent davantage de ce qui a été observés pour des essais en première ligne et où il y avait une sélection en fonction de l’expression du marqueur PD-L1 (dans CHECKMATE-026 le taux de réponse objective est de 26%, et dans KEYNOTE-024 il était de 44,8%) ce qui ne correspond pas à notre population. Toutefois, nos résultats intègrent différents critères, tous confondus (toutes lignes, tous scores ECOG, essais) ce qui présente des biais. Le groupe de patients ayant reçu du
durvalumab en association avec tremelimumab semble avoir mieux répondu par rapport aux groupes sous nivolumab et pembrolizumab, ce qui peut expliquer un taux de réponse augmenté par rapport aux essais pivot du nivolumab et du pembrolizumab. Pour les patients présentant des métastases cérébrales à l’inclusion, le taux de réponse est légèrement inférieur à celui observé pour le reste de la population. Pour les patients ayant reçu l’immunothérapie à partir de la troisième ligne le taux de réponse objective est nettement inférieur à celui du reste de la population. La même observation est faite dans le groupe de patients ayant un PS=2 à l’inclusion. Pour les patients ayant un PS ≥ 3 non seulement le taux de réponse est nul mais on observe une proportion importante de décès après seulement une ou deux cures. Cette observation pose un problème de pertinence de la prescription pour les patients présentant un PS≥3. En effet il existe une assez bonne corrélation entre le PS et l'évolution tumorale ou la survie [75] et dans la stratégie thérapeutique il n’est pas recommandé d’instaurer un traitement spécifique chez ces patients. Notre observation conforte donc ces recommandations.
Pour augmenter l’effectif de notre cohorte, nous avons choisi d’inclure des patients ayant été traités dans le cadre d’essais cliniques, ce qui présente néanmoins des un biais à différents niveaux. En effet dans le cadre d’un essai clinique les informations sont bien tracées et plus précises dans le DPI, les patients sont davantage suivis et l’arrêt de la ligne est très protocolisé. Par ailleurs, l’analyse rétrospective présente l’inconvénient d’un recueil se hurtant parfois à un manque d’informations disponibles dans le DPI. Malgré tout, ce travail a permis de faire un point sur l’utilisation des anti-PD-1/PD-L1.
CONCLUSION
Cette étude représente un travail important, qui a permis le recueil de nombreuses données, mais qui est à poursuivre. Il serait intéressant de compléter et de mettre à jour la base de données dans plusieurs mois, afin d’augmenter l’effectif de patients et le recul, ce qui permettra d’améliorer la fiabilité des données de survie sur le plan statistique. Il serait intéressant de mutualiser les données avec d’autres centres.
Pour mener à bien un tel recueil de données, il sera nécessaire de disposer de comptes- rendus précis et exhaustifs. Ainsi nous travaillons actuellement sur la standardisation de certaines données (expression de différents marqueurs, réponse au traitement) dans le logiciel Chimio®, que les oncologues devraient remplir au moment de l’inclusion ou à chaque évaluation.
Il serait intéressant de comparer les différents sous-groupes avec des effectifs plus importants, et en particulier opposer les différentes molécules entre elles. Ainsi il sera nécessaire d’intégrer des données sur les patients ayant reçu de l’atézolizumab. Il serait également intéressant de comparer les différents schémas thérapeutiques pratiqués, et évaluer l’efficience d’une stratégie stop and go pour l’ensemble des anti-PD-1/PD-L1.
Le coût élevé de ces médicaments exige une utilisation efficiente. De plus tous les patients ne tirent pas le même bénéfice de l’immunothérapie. Il est donc nécessaire d’identifier des facteurs prédictifs de réponse. Le marqueur PD-L1 qui est actuellement le seul utilisé en routine semble présenter des limites. Il conviendra à l’avenir de définir sa pertinence et peut- être de le combiner à d’autres marqueurs. Des études suggèrent par exemple que l’expression de PD-L1 combinée à IDO-1 ou encore à la charge mutationnelle tumorale constitue un bon facteur prédictif d’efficacité des anti PD-1/PD-L1. [77] [78] Ainsi, l’étude de marqueurs moléculaires va être particulièrement importante pour orienter la stratégie thérapeutique de façon pertinente et efficiente.
Nos observations soulèvent la question de la pertinence de l’utilisation chez les patients présentant un indice de performance (PS) supérieur ou égal à 2. Si pour des PS à 2 cela reste discutable, pour des PS à 3-4 il ne semble pas pertinent d’instaurer un anti PD-1/PD-L1. Différentes études sont en cours, évaluant l’utilisation de l’immunothérapie dès la première ligne afin de définir sa place dans la stratégie thérapeutique de demain. Mais aucune étude ne comparera les différentes molécules entre elles. Il sera compliqué de définir la stratégie thérapeutique, et chaque centre aura certainement l’expérience d’une molécule en particulier et certainement par le biais des marchés. A l’heure où les contraintes budgétaires sont importantes, il serait intéressant de réaliser une étude médico-économique.
Enfin l’amélioration des connaissances des mécanismes mis en jeu dans l’échappement des tumeurs au système immunitaire devrait permettre un blocage plus efficace et une meilleure réponse. Ainsi de nombreux essais cliniques sont en cours, évaluant de nouveaux inhibiteurs et de nouvelles associations afin de cibler différentes voies de signalisation cellulaires responsables de l’échappement au système immunitaire.
Tableau récapitulatif des anticorps monoclonaux anti PD-1 ou anti PD-L1
DCI Cible Type Nom commercial Laboratoire Forme AMM CBNPC Remboursement
nivolumab PD-1 humain Opdivo® Bristol-Myers
Squibb
solution à diluer pour perfusion
40 mg/4 mL CBNPC avancé ou métastatique après au moins une chimiothérapie
CBNPC avancé ou métastatique après au moins une chimiothérapie, ECOG 0 ou 1 solution à diluer pour perfusion
100 mg/10 mL
pembrolizumab PD-1 humanisé Keytruda® MSD
poudre pour solution à diluer pour perfusion 50 mg
CBNPC avancé ou métastatique après une chimiothérapie dans les tumeurs
exprimant PD-L1 ≥ 1% CBNPC métastatique en 1ère ligne dans
les tumeurs exprimant PD-L1 ≥ 50%
CBNPC avancé ou métastatique après au moins une chimiothérapie dans les tumeurs exprimant
PD-L1 ≥ 1% ECOG 0 ou 1 CBNPC métastatique en 1ère ligne dans les tumeurs exprimant PD-L1 ≥ 50% ECOG 0 ou 1 solution à diluer pour perfusion
100 mg/4 mL
atézolizumab PD-L1 humanisé Tecentriq® Roche solution à diluer pour perfusion 1200 mg/20 mL
CBNPC avancé ou métastatique après
une chimiothérapie 0
Données d’efficacité et de tolérance retrouvées dans différentes études.
(nivo = nivolumab ; pembro = pembrolizumab ; durva = durvalumab ; treme = tremelimumab ; atézo = atézolizumab)
DCI Cible Ligne Types tumeurs Phase Nom de l'essai Article Sélection
% PDL1 RO SSP SG SG à 12 mois EI ≥ grade 3 Tolérance nivo anti PD-1 ≥2 Tumeurs solides I -
Phase I Study of Single-Agent Anti– Programmed Death-1 (MDX-1106) in Refractory Solid Tumors: Safety, Clinical Activity, Pharmacodynamics,
and Immunologic Correlates (Brahmer et al. 2010)
et
Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in
Cancer (Topalian et al. 2012)
non
14%
EI communs : fatigue, rash, diarrhée, prurit, perte de l'appétit,
nausée
EI de grade ≥3 : pneumopathie, diarrhée, prurit, dysthyroïdie
EI d'intérêt spécifique : pneumopathie vitiligo, colite, hépatite, hypophysite, thyroïdite
dont CBNPC 18% dont CBNPC épi 33% dont CBNPC non épi 12%
nivo anti PD-1 ≥2 CBNPC épi II CHECKMATE-
063
Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint
inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous
non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2,
single-arm trial (Rizvi et al. 2015)
non 15% 1,9 8,2 41% 17%
EI fréquents : fatigue, perte de l'appétit, nausée EI d'intérêt spécifique : troubles cutanés, diarrhée, pneumopathie
EI de grade ≥3 : fatigue, pneumopathie, diarrhée
DCI Cible Ligne Types tumeurs Phase Nom de l'essai Article Sélection % PDL1 RO SSP SG SG à 12 mois EI ≥ grade 3 Tolérance
nivo anti PD-1 ≥2 CBNPC épi III CHECKMATE-
017
Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non–
Small-Cell Lung Cancer (Brahmer et al. 2015)
non 20% 3,5
mois 9,2
mois 42% 7%
EI fréquents : fatigue, perte de l'appétit, asthénie EI d'intérêt spécifique : hypothyroïdie, diarrhée, pneumopathie, augmentation de la créatininémie, rash EI de grade ≥3 : tubulonéphrite interstitielle, colite, pneumopathie
nivo anti PD-1 ≥2 CBNPC non épi III CHECKMATE-
057
Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–
Small-Cell Lung Cancer (Borghaei et al. 2015)
non 19% 2,3
mois 12,2
mois 51% 10%
EI fréquents : fatigue, perte de l'appétit, asthénie EI d'intérêt spécifique : prurit,
diarrhée, hypothyroïdie, perturbation du bilan hépatique,
réaction liée à la perfusion, pneumopathie EI de grade ≥3 : tubulonéphrite interstitielle, colite, pneumopathie
nivo anti PD-1 1 CBNPC III CHECKMATE-
026
First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non–Small-Cell Lung
Cancer (Carbone et al. 2017) ≥ 5% 26% 4,2 mois 14,4 mois 56% 18%
EI d'intérêt spécifique : troubles cutanés
EI de grade ≥3 : fatigue, diarrhée, rash, cytopénie, perte de l'appétit,
DCI Cible Ligne Types tumeurs Phase Nom de l'essai Article Sélection % PDL1 RO SSP SG SG à 12 mois EI ≥ grade 3 Tolérance pembro anti PD-1 CBNPC I KEYNOTE-001
Pembrolizumab for the Treatment of Non–Small-Cell Lung Cancer
(Garon et al. 2015) non 19,4 % 3,7 mois 12 mois 9,5%
EI fréquents : fatigue, prurit, perte de l'appétit
EI spécifiques : réaction liée à la perfusion, hypothyroïdie,
pneumopathie EI de grade ≥3 : dyspnée, pneumopathie, fatigue, asthénie,
perte d'appétit, perte de poids, arthralgie, diarrhée, rash, fièvre,
élévation des transaminases, constipation,vomissement, perturbation du bilan hépatique
1 24,8 % 6 mois 16,2 mois ≥2 18,0 % 3 mois 9,3 mois
pembro anti PD-1 ≥2 CBNPC III KEYNOTE-010
Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive,
advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial
(Herbst et al. 2016) ≥1% 18% 4 mois 12,7 mois 52% 13% EI spécifiques : dysthyroïdie, pneumopathie EI de grade ≥3 : pneumopathie,
réaction cutanée, fatigue
pembro anti PD-1 1 CBNPC III KEYNOTE-024
Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive
Non–Small-Cell Lung Cancer (Reck et al. 2016)
≥50% 44,8
% 10,3
mois 26,6%
EI fréquents : diarrhée, fatigue, fièvre
EI spécifiques : réactions cutanées, pneumopathie, colite EI de grade ≥3 : diarrhée,
DCI Cible Ligne Types tumeurs Phase Nom de l'essai Article Sélection % PDL1 RO SSP SG SG à 12 mois EI ≥ grade 3 Tolérance durva + treme anti PD-L1 + anti CTLA-4 ≥2 CBNPC III D4190C00006
Safety and antitumour activity in a phase 1b study of combined checkpoint blockade with anti-PD-
L1 (durvalumab) and anti-CTLA4 (tremelimumab) in non-small cell
lung cancer (Antonia et al. 2016)
non 29% 17%
EI de grade ≥3 : diarrhée, colite, augmentation des lipases,
hypothyroïdie
atézo anti PD-L1 ≥2 CBNPC III OAK
Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a
phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial
(Rittmeyer et al. 2017)
non 13,8 15%
Survie sans progression (tous critères confondus) :
6 mois 12 mois 18 mois
Médiane de survie [IC 95 %] Total 3.2 [2.2 ; 5.2] Probabilité de survie en % [IC 95 %] 36.7 [28.1 ; 45.3] 25.1 [17.5 ; 33.5] 14.5 [6.8 ; 25.0]
Survie sans progression en fonction du type d’immunothérapie :
6mois 12mois 18mois
Médiane de survie [IC 95 %] Nivolumab 3.2 [1.9 ; 4.3] Probabilité de survie en % [IC 95 %] 34.1 [24.3 ; 44.0] 22.2 [13.9 ; 31.8] 13.6 [5.4 ; 25.5] Durvalumab 5.1 [1.5 ; .] Probabilité de survie en % [IC 95 %] 50.0 [5.8 ; 84.5] 25.0 [0.9 ; 66.5] 25.0 [0.9 ; 66.5] Durvalumab- Tremelinumab 11.3 [2.2 ; .] Probabilité de survie en % [IC 95 %] 58.8 [32.5 ; 77.8] 47.1 [23.0 ; 68.0] 18.8 [1.5 ; 51.4] Pembrolizumab 1.6 [1.0 ; .] Probabilité de survie en % [IC 95 %] 25.7 [6.7 ; 50.6] 25.7 [6.7 ; 50.6] 25.7 [6.7 ; 50.6]
Survie sans progression en fonction du statut PD-L1 :
6 mois 12 mois 18 mois
Médiane de survie [IC 95 %] 0% 2.3 [1.8 ; 8.1] Probabilité de survie en % [IC 95 %] 35.0 [18.4 ; 52.2] 17.5 [5.8 ; 34.4] 8.8 [0.9 ; 28.7] >=1% 3.5 [2.2 ; 7.6] Probabilité de survie en % [IC 95 %] 40.1 [26.3 ; 53.5] 33.0 [20.1 ; 46.5] 22.3 [8.7 ; 39.7]
Survie globale (tous critères confondus) :
6 mois 12 mois 18 mois
Médiane de survie [IC 95 %] Total 12.9 [8.1 ; .] Probabilité de survie en % [IC 95 %] 68.9 [59.7 ; 76.5] 51.6 [41.7 ; 60.6] 44.9 [33.6 ; 55.6]
Survie globale en fonction du type d’immunothérapie :
6 mois 12 mois 18 mois Médiane de survie [IC 95 %] Nivolumab 12.9 [8.5 ; .] Probabilité de survie en % [IC 95 %] 69.0 [58.1 ; 77.6] 51.2 [39.6 ; 61.7] 39.8 [24.9 ; 54.3] Durvalumab . [2.7 ; .] Probabilité de survie en % [IC 95 %] 75.0 [12.8 ; 96.1] 50.0 [5.8 ; 84.5] 50.0 [5.8 ; 84.5] Durvalumab- Tremelinumab . [5.9 ; .] Probabilité de survie en % [IC 95 %] 76.5 [48.8 ; 90.5] 58.8 [32.5 ; 77.8] 58.8 [32.5 ; 77.8] Pembrolizumab . [1.9 ; .] Probabilité de survie en % [IC 95 %] 59.9 [27.8 ; 81.4] 59.9 [27.8 ; 81.4] 59.9 [27.8 ; 81.4]
Survie globale en fonction du statut PD-L1 :
6 mois 12 mois 18 mois
Médiane de survie [IC 95 %] 0% 8.5 [5.9 ; .] Probabilité de survie en % [IC 95 %] 68.6 [48.1 ; 82.3] 42.5 [22.8 ; 60.9] 37.2 [18.3 ; 56.2] >=1% . [7.9 ; .] Probabilité de survie en % [IC 95 %] 70.0 [54.6 ; 81.1] 59.4 [43.2 ; 72.4] 59.4 [43.2 ; 72.4]
Tableau détaillé des évènements indésirables survenus sous immunothérapie. EI Nombre Fréquence asthénie 30 24,2% diarrhée 13 10,5% anorexie 10 8,1% éruption cutanée 9 7,3% hypothyroïdie 9 7,3% hyperthyroïdie 7 5,6% lymphopénie 7 5,6% fièvre 6 4,8% prurit 6 4,8% arthralgie, polyarthralgie 6 4,8%
aggravation toux, hyper-réactivité bronchique 5 4,0%
anémie 4 3,2% arthrite, polyarthrite 4 3,2% candidose buccale 4 3,2% nausée 4 3,2% insuffisance rénale 3 2,4% colite 2 1,6% crampes 2 1,6% dyspnée 2 1,6% myalgie 2 1,6% pneumopathie interstitielle 2 1,6% sueurs 2 1,6% xérose cutanée 2 1,6% xérostomie 2 1,6%
altération de l'état général 1 0,8%
arythmie 1 0,8%
asthme 1 0,8%
capsulite rétractile 1 0,8%
capsulo-synovite 1 0,8%
céphalées 1 0,8%
cytolyse hépatique, élévation des transaminases 1 0,8%
dermatose polymorphe (eczématiforme + psoriatiforme) 1 0,8%
douleur thoracique 1 0,8% douleurs abdominales 1 0,8% dysgueusie 1 0,8% dysphagie 1 0,8% eczéma 1 0,8% épanchement articulaire 1 0,8% épanchement péricardique 1 0,8% érythème facial 1 0,8% glomérulonéphrite extra-membraneuse 1 0,8% hypotension orthostatique 1 0,8% infection respiratoire 1 0,8% kyste gingival 1 0,8%
néphrite interstitielle aiguë 1 0,8%
neuropathie périphérique 1 0,8%
polyuro-polydipsie 1 0,8%
psoriasis cuir chevelu 1 0,8%
tendinite 1 0,8%
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