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Immunothérapie dans le cancer bronchique non à petites cellules : étude rétrospective de l’utilisation des anti PD-1/PD-L1 au sein d’un Centre Régional de Lutte Contre le Cancer

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(1)

HAL Id: dumas-01803726

https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01803726

Submitted on 30 May 2018

HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.

L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Immunothérapie dans le cancer bronchique non à petites

cellules : étude rétrospective de l’utilisation des anti

PD-1/PD-L1 au sein d’un Centre Régional de Lutte

Contre le Cancer

Marine Berdou

To cite this version:

Marine Berdou. Immunothérapie dans le cancer bronchique non à petites cellules : étude rétrospective de l’utilisation des anti PD-1/PD-L1 au sein d’un Centre Régional de Lutte Contre le Cancer. Sciences pharmaceutiques. 2018. �dumas-01803726�

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HAL Id: dumas-01803726

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Immunothérapie dans le cancer bronchique non à petites

cellules : étude rétrospective de l’utilisation des anti

PD-1/PD-L1 au sein d’un Centre Régional de Lutte

Contre le Cancer

Marine Berdou

To cite this version:

Marine Berdou. Immunothérapie dans le cancer bronchique non à petites cellules : étude rétrospective de l’utilisation des anti PD-1/PD-L1 au sein d’un Centre Régional de Lutte Contre le Cancer. Sciences pharmaceutiques. 2018. <dumas-01803726>

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Université de Bordeaux

U.F.R. DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES

Année 2018 Thèse n°36

Thèse pour l’obtention du

DIPLOME d’ETAT de DOCTEUR EN PHARMACIE Présentée et soutenue publiquement

Le 27 avril 2018 à Bordeaux Par

Marine BERDOU

Née le 12 mai 1990 à Saint-Gaudens (31)

Immunothérapie dans le cancer bronchique non à petites

cellules : étude rétrospective de l’utilisation des anti

PD-1/PD-L1 au sein d’un Centre Régional de Lutte Contre le

Cancer

Directeur de thèse :

Madame le Docteur B. LORTAL-CANGUILHEM

Jury :

Madame le Professeur D. BREILH PU-PH Présidente Monsieur le Docteur S. LE MOULEC Juge Madame le Docteur B. LORTAL-CANGUILHEM Juge

(4)

REMERCIEMENTS

Je tiens d’abord à remercier l’ensemble des membres du jury :

Madame le Professeur D. Breilh, pour m’avoir fait l’honneur de présider ce jury, Monsieur le Docteur F. Puisset, pour avoir accepté de juger ce travail,

Monsieur le Docteur S. Le Moulec, pour l’aide que vous m’avez apportée et pour avoir ensuite accepté de participer à ce jury,

Madame le Docteur B. Lortal, directrice de cette thèse, pour m’avoir encadrée et soutenue dans ce travail.

Barbara, merci d’avoir eu confiance en moi et de m’avoir accompagnée dans ce sujet. Merci pour vos précieux conseils.

Je voudrais ensuite remercier les pharmaciens et les préparateurs, mais aussi les soignants, qui m’ont accompagnée au cours de chaque semestre, pendant ces quatre années d’internat. Merci pour ce que vous m’avez enseigné, expliqué, montré, démontré, transmis, suggéré… J’ai une pensée toute particulière pour la dernière équipe qui m’a accueillie en tant qu’interne et qui m’a encouragée dans ce marathon qu’a représenté cette thèse. Je pense également à l’équipe que je rejoins bientôt, et que je connais déjà, merci pour votre confiance. Marion merci de ce que tu as fait pour moi.

Merci Marine pour tes démonstrations expertes en préparation, Carine pour l’exemple de ta rigueur (merci aussi pour les clés tu m’as sauvée !), Audrey pour ta bonne humeur, et Cécile toi qui as été par deux fois ma co-interne mais aussi ma partenaire de badminton et un soutien quand j’en ai eu besoin. Merci pour les moments partagés au travail, mais surtout merci pour votre amitié.

Merci à tous mes co-internes d’avoir rendu nos journées plus fun, j’ai eu de la chance d’avoir pu travailler à vos côtés : Cécile, Anne, Benjamin, Alicia, Quentin, Margaux…

Merci à mes amis, pour tout ce que nous avons partagé, ces petites bulles d’oxygène et ces formidables souvenirs.

A mes amis d’enfance, Pauline, Charlotte et Alexandre.

A Anne, co-interne et collègue, partenaire de badminton, confidente, amie… tu as un peu été mon coach pour cette thèse… un énorme merci pour ton soutien, à tous points de vue. Merci aussi à Philippe et Sofia !

A Camille, l’internat m’a permis de croiser ta route et de nouer une belle amitié. Merci pour ton soutien pendant ces derniers mois, mais aussi pour les délires, les soirées folles, et les vacances entre filles !

(5)

Enfin, par-dessus tout, je remercie du fond du cœur ma famille pour son soutien depuis le début de mes études… et ça commençait à faire long !

A vous qui avez participé à mes différents déménagements à Toulouse d’abord, puis pendant mon internat à Bordeaux, votre aide a été précieuse : mes parents, ma sœur, Jean-Pierre, Jean-Paul, Yves, merci.

A mes grands-parents, Cricou, Jean-Pierre, merci pour votre soutien, vos mots toujours rassurants, les repas en famille, les balades dominicales, les parties de jeux de société, tout ça a été une source de réconfort. A Manou, pour avoir rempli mes sacs de bonnes choses à manger chaque fois que c’était possible !

A Muriel, merci pour ta philosophie, ton optimisme ton écoute et ton soutien permanent. A Laure, ma sœur, merci de m’avoir supportée tout ce temps ! Merci pour ta complicité, et ton humour.

A mes parents, mes piliers… mes agents logistiques, secrétaire, mécanicien, technicien, kiné à vos heures… merci d’avoir toujours été là pour moi. Merci pour vous encouragements, pour m’avoir rassurée dans les moments de stress, pour m’avoir remotivée dans les périodes de doute, vous avez vécu de près avec moi mes deux concours et ma thèse, et vous êtes mon plus grand soutien.

(6)

S

OMMAIRE

Liste des figures ... 6

Liste des tableaux ... 7

Liste des abréviations ... 8

Introduction ... 9

PARTIE 1 ... 10

I. Généralités sur le cancer broncho-pulmonaire ... 10

I. 1. Epidémiologie ... 10

I. 2. Classification histologique, stades ... 10

I. 3. Principe de prise en charge des CBNPC ... 13

I. 3. A. Traitement locorégional ... 13

1) Chirurgie thoracique ... 13

2) Radiothérapie thoracique ... 14

3) Autres ... 14

I. 3. B. Traitement systémique médicamenteux ... 14

1) Chimiothérapie ... 14

2) Thérapies ciblées ... 16

II. Immunothérapie ... 19

II. 1. Rappels d’immuno-oncologie ... 19

II. 1. A. Rôle de l’immunité anti-tumorale dans la phase d’élimination ... 19

1) Immunité innée ... 19

2) Immunité acquise : rôle des lymphocytes T ... 20

II. 1. B. Mécanismes d’échappement tumoral au système immunitaire ... 26

II. 2. Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans les CBNPC : Les anticorps monoclonaux anti PD-1 et anti PD-L1 ... 29

II. 2. A. Mécanisme d’action des anti PD-1/PD-L1 ... 30

II. 2. B. Donnees d’efficacité et de tolerance des anti PD-1/PD-L1 ... 31

II. 2. C. Aspects pharmaceutiques ... 32

1) Structure d’un anticorps monoclonal ... 32

2) Production d’anticorps monoclonaux ... 33

3) Données pharmacocinétiques ... 36

PARTIE 2 ... 37

I. Objectifs ... 37

II. Matériels et méthodes ... 37

II. 1. Méthodologie ... 37

II. 2. Sélection des patients ... 37

(7)

II. 4. Analyse statistique ... 40

III. Résultats ... 41

III. 1. Données épidémiologiques ... 41

III. 1. A. Âge ... 42

III. 1. B. Poids ... 42

III. 1. C. Surface corporelle ... 43

III. 1. D. Statut fumeur ... 44

III. 2. Données cliniques ... 44

III. 2. A. Score ECOG ou Performans Status ... 44

III. 2. B. Métastases ... 45

III. 3. Données anatomopathologiques ... 47

III. 3. A. Type histologique ... 47

III. 3. C. Statut PD-L1 ... 48

III.4. Modalités de traitement par immunothérapie ... 49

III. 4. A. Ligne de traitement à l’instauration de l’immunothérapie ... 49

III. 4. B. Dose et posologie moyenne... 50

III. 4. C. Nombre d’injections et durée du traitement ... 52

III. 4. D. Motif d’arrêt du traitement ... 54

III. 5. Tolérance ... 55

III. 6. Réponse tumorale ... 57

III. 7. Données de survie ... 61

III. 7. A. Survie sans progression ... 61

III. 7. B. Survie globale... 64

III. 7. C. Etat aux dernières nouvelle et recul médian ... 66

III. 8. Focus sur certains sous-groupes de patients ... 67

III. 8. A. Caractéristiques de la population présentant des métastases cérébrales à l’inclusion .. 67

III. 8. B. Caractéristiques de la population ayant reçu l’immunothérapie au-delà de la deuxième ligne ... 67

III. 8. C. Caractéristiques de la population présentant un PS=2 à l’inclusion ... 68

III. 8. D. Caractéristiques de la population présentant un PS ≥ 3 à l’inclusion ... 68

IV. DISCUSSION ... 69

CONCLUSION ... 72

ANNEXES ... 73

BIBLIOGRAPHIE ... 82

(8)

L

ISTE DES FIGURES

Figure 1. Les trois phases de l’immunité anti-tumorale ... 19

Figure 2. Apprêtement de l’antigène : premier (1) et second (2) signal d’activation lymphocytaire ... 21

Figure 3. Principales voies de signalisation impliquées dans l’activation des lymphocytes T ... 22

Figure 4. Cycle de la réponse lymphocytaire T anti-tumorale ... 23

Figure 5. Signaux de régulation des lymphocytes T : les points de contrôle immunologiques ... 24

Figure 6. Voie de signalisation liée au récepteur PD-1 ... 25

Figure 7. Schéma récapitulatif de la réponse immunitaire anti-tumorale ... 26

Figure 8. L’expression constitutive ou induite de PD-L1 inhibe les lymphocytes T cytotoxiques ... 28

Figure 9. Schéma récapitulatif des mécanismes d’échappement tumoral ... 29

Figure 10. Mécanisme d’action des anti PD-1 et des anti PD-L1 ... 30

Figure 11. Structure d’un anticorps monoclonal ... 33

Figure 12. Les différents types d’anticorps monoclonaux ... 34

Figure 13. Production de médicaments biologiques ... 36

Figure 14. Proportion de patients pour chaque type d’immunothérapie ... 41

Figure 15. Répartition de la population en fonction de l’âge (en années) ... 42

Figure 16. Répartition de la population en fonction du poids (en kg) ... 43

Figure 17. Répartition de la population en fonction de surface corporelle (en m2) ... 43

Figure 18. Proportion de patients fumeurs et non fumeurs ... 44

Figure 19. Proportion de patients en fonction du PS en début de traitement ... 45

Figure 20. Fréquence des sites métastatiques ... 46

Figure 21. Proportion de patients en fonction du nombre de sites métastatiques retrouvés ... 47

Figure 22. Proportion de patients en fonction du type histologique ... 47

Figure 23. Proportion de patients en fonction du statut PD-L1 ... 48

Figure 24. Proportion de patients en fonction de la ligne de traitement ... 50

Figure 25. Proportion de patients en fonction de la dose moyenne de nivolumab reçue ... 51

Figure 26. Proportion de patients en fonction de la dose moyenne de pembrolizumab reçue ... 51

Figure 27. Proportion de patients en fonction de la dose moyenne de durvalumab reçue ... 52

Figure 28. Fréquence des motifs d’interruption du traitement par immunothérapie ... 54

Figure 29. Réponse tumorale. RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; S : stabilité ; P : progression ... 57

Figure 30. Répartition des patients répondeurs en fonction du traitement reçu... 58

Figure 31. Répartition des patients répondeurs par tranches d’âge (en années) ... 59

Figure 32. Proportion de patients répondeurs en fonction du PS en début de traitement ... 59

Figure 33. Proportion de patients répondeurs en fonction du statut PD-L1 ... 60

Figure 34. Proportion de patients progresseurs en fonction du statut PD-L1 ... 60

Figure 35. Courbe de survie sans progression (tous critères confondus) ... 61

Figure 36. Courbe de survie sans progression en fonction du type d’immunothérapie ... 62

Figure 37. Courbe de survie sans progression en fonction du statut PD-L1 ... 63

Figure 38. Courbe de survie globale (tous critères confondus) ... 64

Figure 39. Courbe de survie globale en fonction du type d’immunothérapie ... 65

Figure 40. Courbe de survie globale en fonction du statut PD-L1 ... 66

(9)

L

ISTE DES TABLEAUX

Tableau 1. Classification TNM 2009 (7ème édition) ... 12

Tableau 2. Classification par stades (7ème édition) ... 13

Tableau 3. Détermination du score ECOG (PS) ... 39

Tableau 4. Nombre de patients traités par chaque molécule ... 41

Tableau 5. Age des patients au C1J1 ... 42

Tableau 6. Poids des patients au C1J1 ... 42

Tableau 7. Surface corporelle des patients au C1J1 ... 43

Tableau 8. Nombre de patients en fonction du PS en début de traitement ... 44

Tableau 9. Nombre de patients en fonction du nombre de sites métastatiques ... 46

Tableau 10. Nombre de patients en fonction du statut PD-L1 ... 48

Tableau 11. Proportion de patients en fonction du statut PD-L1 et du type d’immunothérapie reçue ... 49

Tableau 12. Nombre de patients en fonction de ligne de traitement correspondant à l’instauration de l’immunothérapie ... 49

Tableau 13. Posologie moyenne observée pour chaque molécule ... 50

Tableau 14. Nombre d’injections et durée du traitement par immunothérapie ... 53

Tableau 15. Nombre d’effets indésirables survenus selon leur grade de toxicité... 55

Tableau 16. Effets indésirables survenus regroupés par catégories ... 56

Tableau 17. Nombre de patients selon la réponse tumorale ... 57

Tableau 18. Nombre de patients répondeurs en fonction de la ligne de traitement. ... 57

Tableau 19. Taux de répons objective en fonction du type d’immunothérapie reçue ... 58

Tableau 20. Nombre de patients répondeurs en fonction du PS au C1J1 ... 59

Tableau 21. Nombre de patients répondeurs en fonction du statut PD-L1 ... 60

Tableau 22. Nombre de patients progresseurs en fonction du statut PD-L1 ... 60

Tableau 23. Etat des patients aux dernières nouvelles ... 66

Tableau 24. Taux de réponse en fonction de la présence de métastases cérébrales ... 67

(10)

L

ISTE DES ABRÉVIATIONS

ADCC : antibody dependent cellular cytotoxicity

ALK : anaplastic lymphoma kinase

AMM : autorisation de mise sur le marché AP-1 : activator protein-1

ASMR : amélioration du service médical rendu CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules CBPC : cancer bronchique à petites cellules CD : cluster de différenciation

CDC : complement dependent cytoxicity

CMH : complexe majeur d’histocompatibilité CPA : cellule présentatrice d’antigène

CTCAE : common terminoly criteria for adverse events

CTLA-4 : cytotoxic T lymphocyte antigen 4

DAG : diacylglycérol

ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group

EGFR : epidermal growth factor receptor

Fab : fragment antigen binding

FAS : apoptosis stimulating fragment

Fc : fragment cristallisable FcRn : récepteur Fc néonatal IFN : interféron

Ig : immunoglobuline IL : interleukine

ITAM : immunoreceptor-based tyrosine activation motif

ITIM : immunoreceptor-based tyrosin inhibitory motif

ITK : inhibiteur de tyrosine kinase LAT : linker for activated T cells

LT : lymphocyte T

MAPK : mitogen-activated protein kinases

NF-κB : nuclear factor κ B

NFAT : nuclear factor of activated T-cell

NK : natural killer

PAMP : pathogen associated molecular pattern

PD-1 : programmed-cell death

PD-L1 : programmed-cell death ligand

PI3K : phosphatidyl-inositol 3 kinase PIP2 : phosphatidyl-inositol biphosphate PIP3 : phosphatidyl-inositol triphosphate PKC : protein kinase C

PLC : phospholipase C

PRR :pattern recognition receptor

PS : performans status

RECIST : response evaluation criteria in solid tumors

SG : survie globale

SHP-2 : Src homology phosphatase 2

SMR : service médical rendu SSP : survie sans progression TCR : T cell receptor

TDM : tomodensitométrie

TEP : tomographie par émission de positons TNF : tumor necrosis factor

TRAIL : tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand

VEGF : vascular endothelial growth factor

(11)

I

NTRODUCTION

Le cancer du poumon représente la première cause de mortalité par cancer en France. Le traitement de cette maladie représente donc un enjeu majeur, qui connaît actuellement une révolution avec les progrès apportés par l’immunothérapie. Ce nouveau concept thérapeutique fait appel à des technologies de pointe et mobilise un nombre important d’acteurs de la recherche clinique, mais il a aussi un coût. Il nous a donc paru intéressant de faire un état des lieux de l’utilisation de l’immunothérapie dans le cancer du poumon au sein de notre établissement.

Dans une première partie nous rappellerons des données épidémiologiques sur le cancer broncho-pulmonaire et sur la stratégie de sa prise en charge thérapeutique. Nous expliquerons ensuite quelques notions d’immuno-oncologie, afin de comprendre l’intérêt de l’immunothérapie et plus particulièrement des inhibiteurs de points de contrôle immunologiques ciblant la voie du PD-1. Enfin nous présenterons succinctement plusieurs études d’efficacité des anti PD-1/PD-L1 dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC).

Dans une seconde partie, nous exposerons les résultats de l’analyse rétrospective permettant de décrire la population de patients ayant reçus des anti PD-1/PD-L1 au sein de l’Institut Bergonié. A travers les données de survie et les évènements indésirables observés, nous évaluerons l’efficacité et la tolérance du traitement, qui pourront être mis en parallèle avec les données de la littérature.

(12)

PARTIE

1

I.

G

ENERALITES SUR LE CANCER BRONCHO

-

PULMONAIRE

I.1.EPIDEMIOLOGIE

En 2015 en France, le nombre de nouveaux cas de cancers a été estimé à 385 000, et le nombre de décès par cancers à 145 000. Concernant le cancer du poumon, en 2012, le nombre de nouveaux cas a été estimé à 39 495 et le nombre de décès à 29 949. Aussi, s’il ne se positionne qu’à la quatrième place en termes d’incidence, après les cancers de la prostate, du sein et du colon-rectum, le cancer du poumon constitue en revanche la première cause de mortalité par cancer en France, avec 19,7% des cas de décès par cancer. [1] [2] [3]

L’âge moyen au diagnostic a été estimé à 65 ans chez l’homme et 64 ans chez la femme en 2005. Le taux de survie à 5 ans est estimé à 14%. [3]

Globalement, que ce soit en terme d’incidence ou en terme de mortalité, le cancer du poumon touche majoritairement les hommes (73%). [3]

Il existe des disparités géographiques, qui semblent liées à des différences socio-économiques et socio-culturelles, mais également des disparités selon le genre et la tranche d’âge observée. L’incidence avant 50 ans est la même pour les deux sexes, alors que dans les tranches d’âges supérieures elle est plus élevée chez l’homme que chez la femme, ce qui semble refléter l’introduction récente du tabagisme dans les générations féminines les plus jeunes. Globalement, chez l’homme l’incidence se stabilise et la mortalité régresse, alors que chez la femme l’incidence et la mortalité sont toutes deux en hausse. Ainsi, l’observation de l’évolution au cours des dernières décennies de l’incidence et de la mortalité montre une corrélation avec l’évolution des pratiques tabagiques, principal facteur de risque de ce cancer. [2] [3]

Et dans le reste du monde ? En 2012, il y a eu 1,82 millions de nouveaux cas de cancers du poumon et 1,59 millions décès dus à cette maladie (contre respectivement 1,35 et 1,18 millions en 2002). Les tendances évolutives observées en France sont retrouvées dans des pays aux modes de vie similaires.[4]

I.2.CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE, STADES

Il existe deux grands types de cancers broncho-pulmonaires : les cancers bronchiques à petites cellules (CBPC) et les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) appelés ainsi d’après la taille des cellules observées en microscopie optique. 95% des tumeurs du poumon en font partie, mais il existe d’autres types de tumeurs malignes, plus rares (sarcomes, lymphomes). [5]

(13)

Les CBPC représentent environ 15 à 20% de l’ensemble des cancers bronchiques. Il s’agit de tumeurs qui se développent à partir de cellules neuroendocrines, et souvent retrouvées au niveau hilaire et médiastinal. [6] [7]

Les CBNPC représentent la forme histologique la plus fréquente avec environ 80 à 85% de l’ensemble des cancers bronchiques. Trois sous-types sont définis [8] [9] :

• l’adénocarcinome (40% des CBNPC), d’origine glandulaire, localisé préférentiellement en périphérie du poumon ;

• le carcinome épidermoïde ou malpighien (40% des CBNPC), qui est une tumeur épithéliale dérivée des cellules basales bronchiques, de localisation en général proximale ;

• le carcinome à grandes cellules (20% des CBNPC).

Le type histologique est déterminé par un examen anatomopathologique, posant ainsi le diagnostic.

Le diagnostic doit être complété par un bilan d’extension, réalisé par imagerie de type TDM ou TEP.

Chaque tumeur est classée selon un stade TNM. Ce dernier est déterminé en fonction de la taille et la localisation de la tumeur (T), le nombre et le site des ganglions régionaux atteints (N) et enfin la présence ou non de métastases à distance (M).

D’après le stade TNM, la maladie peut être classée selon un stade de I à IV, lié au pronostic. Les stades I et II correspondent à des formes localisées ; les stades III sont des formes localement avancées ; enfin les stades IV regroupent les formes disséminées, métastatiques.

(14)

T – Tumeur primitive

TX : Tumeur qui ne peut être évaluée ou est démontrée par la présence de cellules malignes dans les expectorations ou un lavage bronchoalvéolaire sans visualisation de la tumeur par des examens endoscopiques ou d’imagerie

T0 : Pas d’évidence de tumeur primitive Tis : Carcinome in situ

T1 : Tumeur ≤ 3 cm dans sa plus grande dimension, entourée par le poumon ou la plèvre viscérale, sans évidence bronchoscopique d’invasion de la bronche souche

T1a : Tumeur ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension

T1b : Tumeur > 2 cm et ≤ 3 cm dans sa plus grande dimension

T2 : Tumeur > 3 cm et ≤ 7 cm dans sa plus grande dimension ou présentant une des

caractéristiques suivantes* : atteinte de la bronche souche à 2 cm ou plus de la carène / invasion de la plèvre viscérale : présence d’une atélectasie ou d’une pneumopathie obstructive s’étendant à la région hilaire sans atteindre l’ensemble du poumon *(les tumeurs avec ces caractéristiques sont classées T2a si leur dimension est ≤ 5 cm)

T2a : Tumeur > 3 cm et ≤ 5 cm dans sa plus grande dimension T2b : Tumeur > 5 cm et ≤ 7 cm dans sa plus grande dimension

T3 : Tumeur > 7 cm ; ou envahissant directement une des structures suivantes : la paroi thoracique, le diaphragme, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, pleurale ou pariétale ou le péricarde ; ou une tumeur dans la bronche souche à moins de 2 cm de la carène sans l’envahir ; ou associée à une atélectasie ou une pneumopathie obstructive du poumon entier ; ou présence d’un nodule tumoral distinct dans le même lobe

T4 : Tumeur de toute taille envahissant directement une des structures suivantes : médiastin, cœur, grands vaisseaux, trachée, nerf laryngé récurrent, œsophage, corps vertébral, carène ; ou présence d’un nodule tumoral distinct dans un autre lobe du poumon atteint

N – Ganglions lymphatiques régionaux NX : Les ganglions ne peuvent être évalués

N0 : Pas de métastase ganglionnaire lymphatique régionale

N1 : Métastase dans les ganglions lymphatiques intrapulmonaires, péribronchiques et/ou hilaires ipsilatéraux, y compris par envahissement direct

N2 : Métastase dans les ganglions lymphatiques médiastinaux ipsilatéraux et/ou sous-carinaires N3 : Métastase dans les ganglions lymphatiques médiastinaux controlatéraux, hilaires

controlatéraux, scalènes ou sous-claviculaires ipsilatéraux ou controlatéraux

M – Métastase à distance

MX : La présence de métastase(s) à distance ne peut être évaluée M0 : Absence de métastase à distance

M1 : Métastase à distance

M1a : Nodule(s) tumoral (tumoraux) distinct(s) dans un lobe controlatéral ; tumeur avec nodules pleuraux ou épanchement pleural (ou péricardique) malin ;

M1b : Métastase à distance

(15)

Stade 0 Tis N0 M0 Stade lA T1a,b N0 M0 Stade lB T2a N0 M0 Stade llA T1a,b N1 M0 T2a N1 M0 T2b N0 M0 Stade llB T2b N1 M0 T3 N0 M0 Stade lllA T1, T2 N2 M0 T3 N1, N2 M0 T4 N0, N1 M0 Stade lllB T4 N2 M Tout T N3 M0

Stade lV Tout T Tout N M1

Tableau 2. La classification par stades (7ème édition) [10]

La détermination du type histologique et du stade est importante pour le choix de la stratégie thérapeutique.

I.3.PRINCIPE DE PRISE EN CHARGE DES CBNPC

La stratégie thérapeutique tient compte du stade TNM de la maladie, de l’âge du patient, ses comorbidités, son score de performance (PS) et des caractéristiques histologiques et moléculaires du la tumeur. [8]

I.3.A. TRAITEMENT LOCOREGIONAL

1) CHIRURGIE THORACIQUE

Une résection chirurgicale est proposée chaque fois qu’elle est possible, dans les formes résécables et opérables, car elle représente la meilleure chance de guérison. Une exérèse complète comprend une lobectomie et un curage ganglionnaire.

La possibilité d’opérer un patient tient compte notamment de l’évaluation de sa fonction respiratoire, et de la localisation de la tumeur. Tout ceci est évalué en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP), où un chirurgien thoracique décide d’opérer ou non. La chirurgie peut être suivie d’une radiothérapie et/ou d’une chimiothérapie adjuvantes pour diminuer le risque de rechute locale ou à distance.

(16)

2) RADIOTHERAPIE THORACIQUE

Elle peut être proposée, à visée curative, dans les formes locales ou localement avancées lorsque la chirurgie ne peut être envisagée. Elle peut également être indiquée en situation adjuvante. Selon les cas, elle peut être associée à une chimiothérapie (chimio-radiothérapie concomitante ou séquentielle).

3) AUTRES

Il existe des cas particuliers où d’autres techniques peuvent être indiquées : ablation thermique ou radiofréquence.

I.3.B. TRAITEMENT SYSTEMIQUE MEDICAMENTEUX

1) CHIMIOTHERAPIE

a. Principe

La chimiothérapie désigne un traitement systémique à base de médicaments cytotoxiques. Il s’agit de molécules capables de perturber les mécanismes du cycle cellulaire, ce qui permet de bloquer la prolifération voire de provoquer la mort cellulaire. L’effet touche les cellules ayant un potentiel prolifératif élevé : les cellules tumorales, mais aussi différentes lignées de cellules saines, l’effet pharmacologique n’étant pas spécifique (ceci explique la survenue de nombreux effets indésirables bien connus).

Les cellules tumorales ne se divisent pas toutes en même temps, une partie se trouve en phase de division cellulaire (phase de mitose), les autres sont réparties dans les différentes phases d’interphase (G1, G2), de réplication de l’ADN (phase S) ou de quiescence (G0). Ceci justifie des administrations répétées, sous forme de cures, et le recours à des associations de molécules cytotoxiques capables d’agir à différents stades du cycle cellulaire. Ces polychimiothérapies permettent d’augmenter l’efficacité par synergie ou potentialisation. Il existe plusieurs séquences dans l’administration des chimiothérapies.

Elles sont dites néoadjuvantes si réalisées avant la chirurgie ou la radiothérapie, et dont le but est de guérir le patient.

Elles sont dites adjuvantes si réalisées en post chirurgie ou post radiothérapie et dont le but est de guérir le patient.

Elles sont dites palliatives, lorsque le but est de contrôler la maladie, le plus longtemps possible, et que le patient est atteint de métastases.

b. Chimiothérapie dans les CBNPC non métastatiques

Une chimiothérapie adjuvante est systématiquement envisagée pour les stades IIa, IIb et IIIa, pour les patients en état de la recevoir. Il s’agit de protocoles comprenant un sel de platine, classiquement cisplatine + vinorelbine. Elle doit débuter dans les 4 à 8 semaines suivant l’acte chirurgical (pas de bénéfice démontré après 8 semaines).

(17)

Les stades IIIa (chimiothérapie comprenant un sel de platine) sont aussi traités par des protocoles de chimiothérapie néoadjuvante.

Les stades III non opérables, reçoivent une association chimiothérapie/ radiothérapie. Ce sont des protocoles à base de sel de platine, les plus courants étant les associations :

• cisplatine + vinorelbine • cisplatine + étoposide • carboplatine + paclitaxel.

Une chimio-radiothérapie concomitante n’est pas recommandée chez les sujets fragiles ; dans ce cas une chimiothérapie-radiothérapie séquentielle (l’une après l’autre) est préconisée.

c. Chimiothérapie dans les CBNPC métastatiques

Pour les stades IV, il existe plusieurs protocoles possibles en fonction des cas. Le choix du protocole tient compte en particulier de l’âge du patient et son performans status (PS).

Les patients ayant un indice de performance (PS) à 3 ou 4, trop fragiles, ne sont pas éligibles à une chimiothérapie et doivent bénéficier de soins du support.

1ère ligne

Dans les CBNPC non épidermoïdes, si une mutation EGFR est identifiée, la première ligne s’oriente vers une thérapie ciblée. Sinon, le choix s’oriente vers une chimiothérapie, en général un doublet à base de sel de platine. [8]

Sujets de plus de 70 ans : carboplatine – paclitaxel hebdomadaire

PS 0-1 : bichimiothérapie à base de sel de platine, préférentiellement du cisplatine [11] [12] (+ bevacizumab dans les CBNPC non épidermoïdes, en l’absence de contre-indication [13]) :

• cisplatine + vinorelbine ou gemcitabine ou docetaxel ou pemetrexed • carbopaltine + paclitaxel

PS 2 : bichimiothérapie sans cisplatine, ou monochimiothérapie : • carboplatine + gemcitabine ou pemetrexed ou paclitaxel • vinorelbine

• gemcitabine

Quatre à six cures sont réalisées, en l’absence de progression ou de toxicité. Puis, en fonction de la réponse et de la présence et de la gravité d’évènements indésirables, un traitement de maintenance peut être envisagé, ou un traitement de deuxième ligne ou l’arrêt (surveillance et soins de support).[8]

Lorsque la maladie est en réponse ou bien stable, il peut être proposé un traitement de maintenance qui consiste soit à poursuivre une des molécules utilisée en première intention, soit à utiliser une autre molécule (« switch maintenance ») qui peut être soit du pemetrexed, soit de l’erlotinib. [8] [14] [15]

(18)

Lorsqu’une progression ou une toxicité importante est observée à l’issue du traitement de première ligne, il faut envisager une deuxième ligne.

Deuxième ligne et suivantes

La nature du protocole dépend des molécules utilisées en première ligne. Ce peut être du docetaxel, du pemetrexed (CBNPC non épidermoïdes), ou tout autre molécule après validation en RCP. [8] [16] [17] [18]

2) THERAPIES CIBLEES

a. Inhibiteurs de tyrosine kinase

L’efficacité de cette classe de médicaments repose sur le principe « d’addiction oncogénique » : la cellule tumorale est dépendante de l’activité de certaines protéines mutées, qui sont le résultat d’anomalies moléculaires. Les thérapies ciblées sont capables d’inhiber de façon sélective l’activité d’une protéine impliquée dans le développement tumoral (par exemple : EGFR, ALK). La présence d’anomalies moléculaires est un facteur prédictif de réponse aux thérapies ciblées, et elle oriente la stratégie thérapeutique.

Dans le CBNPC, il s’agit d’inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) :

• les anti-EGFR : erlotinib (Tarceva®), géfitinib (Iressa®), afatinib (Giotrif®), osimertinib

(Tagrisso®)

• les anti-ALK : crizotinib (Xalkori®), ceritinib (Zykadia®)

L’erlotinib, testé versus placebo, a montré un gain de survie chez les patients ayant reçu une chimiothérapie, quel que soit le statut EGFR. [19] En première ligne chez des patients présentant une mutation activatrice de l’EGFR, l’erlotinib avait une meilleure survie sans progression par rapport au traitement standard par chimiothérapie. [20] Une méta-analyse de 2016 conclut à un meilleur taux de réponse et une meilleure survie sans progression des anti-EGFR (erlotinib, gefitinib et afatinib) en première ligne comparés à un traitement par chimiothérapie standard dans les CBNPC non épidermoïdes. [21]

Les recommandations actuelles préconisent la recherche systématique de certaines anomalies moléculaires, en particulier EGFR et ALK. [8]. Une mutation de l’EGFR est retrouvée dans 11% des CBNPC, et une translocation ALK dans 5% des CBNPC. [22]

Dans les CBNPC non épidermoïdes, si une mutation activatrice de l’EGFR a été identifiée, la première ligne s’oriente vers erlotinib, gefitinib ou afatinib. En cas de translocation ALK, le traitement de première ligne reste la chimiothérapie, le crizotinib est alors éventuellement envisagé en première ligne en cas de contre-indication à la chimiothérapie. Les recommandations actuelles ne préconisent pas l’utilisation des ITK dans les formes épidermoïdes. [8]

Les ITK peuvent être utilisés en deuxième ligne : erlotinib en cas de mutation de l’EGFR et crizotinib en cas de translocation ALK. Bien qu’aucun bénéfice n’ait été démontré, l’erlotinib a aussi une indication en deuxième ligne en l’absence de mutation EGFR ; il s’agit d’une option envisageable lorsque les autres options thérapeutiques sont impossibles. [8]

(19)

Le ceritinib peut être proposé en traitement de troisième ligne, après échec du crizotinib. [23] L’osimertinib (Tagrisso®) est indiqué en cas de mutation EGFR T790M, mutation responsable d’un échappement secondaire aux ITK de première génération. [24] Sa place dans la stratégie thérapeutique n’est pas encore bien établie. [25]

En résumé, les ITK peuvent être utilisés dans les stades avancés de CBNPC, en première ou en deuxième ligne (voire troisième ligne), ou bien en traitement de maintenance, lorsque la tumeur exprime une altération moléculaire sur EGFR ou ALK, et en fonction des traitements reçus auparavant.

b. Bevacizumab (Avastin®)

Il s’agit d’un anticorps monoclonal anti-VEGF (vascular endothelial growth factor) qui inhibe la liaison du VEGF avec ses récepteurs à la surface des cellules endothéliales. En neutralisant les effets biologiques du VEGF (angiogénèse, vasculogénèse) le bevacizumab permet de faire régresser une partie des vaisseaux tumoraux et d’empêcher la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, permettant d’inhiber la croissance tumorale et la progression métastatique.

Dans les formes non épidermoïdes, le bevacizumab, en association avec le doublet paclitaxel-carboplatine, permet un gain d’efficacité par rapport au doublet paclitaxel-carboplatine sans bevacizumab (meilleurs taux de réponse, gain de survie globale et de survie sans progression). [13] Différentes études suggèrent une meilleure efficacité du bevacizumab en association à une chimiothérapie à base de sel de platine. [26]

Le bevacizumab a une AMM en association à une bichimiothérapie à base de sels de platine, en première ligne, dans le CBNPC non épidermoïde avancé et non opérable, métastatique ou en rechute. Son utilisation est recommandée, en l’absence de contre-indication, en traitement de première ligne chez les patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde et présentant un score de performance (PS) inférieur ou égal à 1. Il est recommandé poursuivre le bevacizumab en traitement d’entretien. [8] [26]

c. Immunothérapie

Elle repose sur le postulat que le système immunitaire est capable de « combattre » les cellules tumorales.

Grâce à une meilleure compréhension du rôle du système immunitaire dans le cancer, différentes stratégies utilisant l’immunologie ont été développées : des vaccins afin d’induire des réponses immunitaires contre des antigènes tumoraux, le transfert de lymphocytes spécifiques de tumeurs amplifiés in vitro, et maintenant l’utilisation d’anticorps monoclonaux pour cibler des points de contrôle immunologique.

Deux médicaments ont à ce jour une AMM dans le CBNPC métastatique : le nivolumab (Opdivo®) et le pembrolizumab (Keytruda®).

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Le nivolumab possède une AMM dans le traitement des CBNPC localement avancés ou métastatiques, après échec d’au moins une chimiothérapie antérieure. Il est administré à la dose de 3 mg/kg toutes les deux semaines. [27] [28]

Le pembrolizumab possède une AMM dans le traitement, chez les patients précédemment traités par chimiothérapie, des CBNPC localement avancés ou métastatiques, et dont les tumeurs expriment PD-L1. Le pembrolizumab a également une AMM en traitement de première ligne des CBNPC métastatiques et dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale d’au moins 50%. Il est administré à la dose de 2 mg/kg toutes les trois semaines, sauf en première ligne où il est administré à une posologie de 200 mg (dose fixe) toutes les trois semaines. [29] [30]

Si les AMM du nivolumab et du pembrolizumab ne sont pas conditionnées au PS, la commission de transparence a restreint la prise en charge aux PS 0-1.

Il n’existe pas de données suffisantes pour les patients avec des métastases cérébrales symptomatiques.

Le durvalumab et l’atézolizumab, encore en phase d’essais cliniques, ne disposent pas encore d’une AMM dans le cancer bronchique métastatique.

Place dans la stratégie thérapeutique

Les recommandations de l’INCa de 2015 ne précisent pas la place de l’immunothérapie dans la stratégie thérapeutique. Un groupe de travail régional a proposé une mise à jour 2018 des référentiels dans le CBNPC (Référentiels Auvergne-Rhône-Alpes en oncologie thoracique). [31] Il est maintenant recommandé de faire une recherche systématique, dès le diagnostic initial, de l’expression de PDL1 en immunohistochimie sur les cellules tumorales pour tous les CBNPC de stade IV.

En cas de positivité de PD-L1, avec un score de proportion tumorale supérieur ou égal à 50 %, l’utilisation de pembrolizumab est recommandée en première ligne, chez les patients PS 0 ou 1, et en l’absence d’altération ciblable.

Sinon, l’immunothérapie est recommandée en seconde ligne chez les patients présentant un PS à 0 ou 1 : nivolumab quel que soit le statut PD-L1, ou pembrolizumab pour les PD-L1 positif (≥ 1%).

Dans tous les cas ces anti PD-1 s’administrent jusqu’à toxicité ou progression.

Il n’est pas recommandé de proposer une nouvelle immunothérapie chez des patients en ayant déjà reçue une.

(21)

II.

I

MMUNOTHERAPIE

Ces nouveaux médicaments changent le dogme établi en cancérologie, la cellule cancéreuse n’est plus la cible directe. Maintenant, ce sont les cellules immunitaires du soi qui sont la cible de ces nouvelles molécules de manière à relancer l’immunité anti-tumorale.

II.1.RAPPELS D’IMMUNO-ONCOLOGIE

Il a été démontré que la quantité de certaines cellules immunitaires représente un facteur pronostique favorable dans différentes tumeurs solides. Dans le cancer bronchique, l’infiltration par des lymphocytes T CD4+, de lymphocytes TCD8+ ou encore de cellules dendritiques matures était associé à un pronostic favorable. [32] [33] Donc l’environnement immunitaire joue un rôle important dans l’évolution tumorale.

Trois phases se succèdent dans le processus d’immunité anti-tumorale : une phase d’élimination, un état d’équilibre, puis une phase d’échappement.[34]

Figure 1. Les trois phases de l’immunité anti-tumorale. Tiré de [35]

II. 1.A.ROLE DE L’IMMUNITE ANTI-TUMORALE DANS LA PHASE D’ELIMINATION

L’invasion d’un tissu par des cellules tumorales, cellules du soi altéré, entraine une réaction stromale inflammatoire, avec l’émission de signaux pro-inflammatoires à l’origine de la réponse immunitaire. Ainsi, le système immunitaire est capable, dans phases initiales, d’éliminer les cellules tumorales. Cette phase d’élimination met en jeu à la fois des mécanismes de l’immunité innée et de l’immunité adaptative.

1) IMMUNITE INNEE

Au sein du microenvironnement tumoral, il se produit un processus complexe de recrutement de cellules immunitaires grâce à divers facteurs tissulaires, chimiokines et cytokines.

(22)

Les lymphocytes NK (natural killer) constituent la première ligne de défense anti-tumorale non spécifique. Leur activation met en jeu un récepteur capable de reconnaître une molécule NKG2D exprimée par les cellules tumorales. Une fois activés ils sont capables de provoquer la lyse de ces cellules. Cette action cytotoxique met en jeu l’apoptose via la voie FAS-FAS-ligand ou bien la voie perforine/granzyme. Par ailleurs, sous l’influence de différentes molécules (dont l’IL-12) les lymphocytes NK produisent à leur tour d’autres molécules, en particulier de l’interféron gamma qui possède des propriétés anti-prolifératives, pro-apoptotiques et angiostatiques. [34] [36]

Les cellules sentinelles comme les macrophages et les cellules dendritiques expriment des récepteurs appelés PRR (pattern recognition receptor) capables d’interagir avec des motifs exprimés par les pathogènes, appelés PAMP (pathogen associated molecular pattern). Les PAMP constituent des signaux pathogéniques. La reconnaissance de PAMP par les PRR des cellules sentinelles déclenche leur activation et leur maturation. La nature de ces PAMP (du pathogène donc) influence le profil des molécules, facteurs tissulaires et cytokines secrétées par les macrophages et les cellules dendritiques dans le micro-environnement. Ceci aura une influence sur le phénotype des cellules immunitaire recrutées. [37].

La lyse des cellules tumorales libère des antigènes qui sont captés par les cellules dendritiques. Ces cellules migrent ensuite vers les ganglions lymphatiques sous l’influence de chimiokines, où elles se différencient et deviennent des cellules effectrices dites cellules présentatrices d’antigène (CPA). Elles vont pouvoir alors déclencher une réponse immunitaire spécifique anti-tumorale. [38]

2) IMMUNITE ACQUISE : ROLE DES LYMPHOCYTES T

Lors de la lyse tumorale, des antigènes tumoraux sont libérés dans le microenvironnement tumoral et internalisés par les cellules dendritiques. Là ils seront dégradés et apprêtés sous forme de peptides associés aux molécules du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité), après migration dans les ganglions lymphatiques. Les antigènes tumoraux sont donc présentés par les CPA aux lymphocytes T, qui vont être activés. Après cette première phase d’activation dans les ganglions lymphatiques, les lymphocytes T sont acheminés vers la tumeur, où ils vont subir une deuxième phase d’activation afin d’acquérir leurs fonctions effectrices. [39]

Le rôle des lymphocytes B n’est pas abordé, mais ils participent aussi à la réponse immunitaire anti-tumorale. En présence de certaines cytokines, des lymphocytes B pourraient jouer le rôle de cellules présentatrices d’antigène, ou sécréter des anticorps spécifiques d’antigènes tumoraux, conduisant à la lyse des cellules tumorales (mécanismes d’ADCC et CDC). [39]

a. L’activation lymphocytaire

L’activation lymphocytaire met en jeu plusieurs signaux cellulaires :

• le premier signal cellulaire met en jeu la reconnaissance du complexe CMH-peptide par le récepteur du lymphocyte T (TCR) couplé à CD3 ;

(23)

• le second signal dit de « co-stimulation » provient de l’interaction de ligands de la famille B7 (CD80, CD86) présents à la surface de la CPA avec le récepteur CD28 sur le lymphocyte T.

Figure 2. Apprêtement de l’antigène : premier (1) et second (2) signal d’activation lymphocytaire.

L’engagement du TCR provoque des modifications conformationnelles lui permettant de s’associer aux molécules CD3. Cette liaison entraine une phosphorylation des motifs ITAM (immunoreceptor-based tyrosine activation motif) situés sur le domaine intracytoplasmique du TCR et les sous-unités CD3. Les régions ITAM ainsi activées, vont permettre le recrutement de différentes protéines, qui seront à leur tour activées par phosphorylation. Ainsi s'organisent, autour des régions ITAM des TCR, des complexes moléculaires à partir desquels sont déclenchées des cascades de réactions. Ces complexes mettent en jeu notamment des protéines ZAP-70 (zeta-chain-associated protein kinase), servant de molécule adaptatrice, puis LAT (linker for activated T cells). Les différentes cascades de signalisation, qui mettent en jeu en particulier la phospholipase C (PLC) aboutissent à l’activation de différents facteurs de transcription (comme NF-κB, AP-1, NFAT) responsables de la prolifération cellulaire et de la différenciation. [40] [41]

Les signaux de co-stimulation provenant de l’engagement du CD28 permettent d’amplifier les signaux, grâce à la voie de la PI3K/Akt. [40]

(24)

Figure 3 Principales voies de signalisation impliquées dans l’activation des lymphocytes T.

La phospholipase C (PLC), recrutée par LAT, clive le phosphatidyl-inositol-biphosphate (PIP2) libérant du diacylglycerol (DAG) et de l’inositol triphosphate (IP3). Le DAG active la phosphokinase C (PKC), qui participe à l’activation de Ras et de la voie MAPK ; l’IP3 induit une augmentation de la concentration intracytoplasmique en calcium (Ca2+) qui déclenche la l’activation du facteur de transcription NFAT. La phosphatidylinotisol-3 kinase (PI3K) permet la production de PIP2 (qui rejoint la voit de la PLC) et de phosphatidyl-inositol-triphosphate (PIP3) (qui rejoint la voie des MAP kinases via l’activation de la kinase Akt).

Ainsi la transduction du signal d’activation lymphocytaire repose sur des cascades de réactions intracellulaires complexes, qui aboutissent à l’activation de divers facteurs déclenchant la transcription de gènes impliqués dans la prolifération et la différenciation du lymphocyte.

b. Rôle des lymphocytes T dans l’immunité anti-tumorale

La réponse immunitaire implique un cycle d’évènements immunologiques complexes et finement régulés. Les lymphocytes T jouent un rôle primordial dans la réponse anti-tumorale. En effet les mécanismes impliqués dans la lyse des cellules néoplasiques reposent principalement sur l’immunité cellulaire, avec un rôle majeur des lymphocytes T cytotoxiques, aidés de lymphocytes T helpers aux fonctions auxilliaires. [33]

Lymphocytes T CD4+

Les lymphocytes T CD4+, se différencient en lymphocytes T helpers ou en lymphocytes T régulateurs. Cette étape de polarisation est sous l’influence de l’expression par les cellules dendritiques de différentes cytokines, corécepteurs et autres signaux de polarisation. [37] Les

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cytokines produites par les lymphocytes T helpers orientent le développement de la réponse immunitaire cellulaire et humorale. Les lymphocytes T helpers 1 (LTh1) produisent notamment d’interleukine-2, qui est une cytokine pro-inflammatoire et un facteur de croissance lymphocytaire. Elle joue un rôle majeur dans la prolifération des LT à la fois CD4+ et CD8+. Ainsi la réponse de type Th1 est à l’origine d’une réponse cellulaire cytotoxique et inflammatoire (lymphocytes NK et T CD8+) et favorise la lyse tumorale. [34]

Ainsi, les lymphocytes Th1 facilitent le développement des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques spécifiques de la tumeur.

Lymphocytes T CD8+

Les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques migrent et infiltrent la tumeur. Ils vont alors pouvoir lyser les cellules néoplasiques qui expriment les antigènes tumoraux ayant conduit à leur activation.

Cette action cytotoxique met en jeu l’apoptose grâce à la voie perforine/granzyme, ou grâce à des ligands qui vont interagir avec des récepteurs de mort cellulaire exprimés par la cellule tumorale (voie de Fas/Fas-ligand, Trail/Trail-R). [36]

Au préalable, la reconnaissance de l’antigène tumoral par les lymphocytes T CD8+ est nécessaire. Elle met en jeu les molécules du CMH exprimées par la cellule tumorale, et l’engagement du TCR. La reconnaissance de l’antigène par un lymphocyte T cytotoxique induit une cascade de signalisation intracellulaire, amplifiée par différents signaux de co-stimulation, et qui déclenche les mécanismes de cytotoxicité. [36] [42]

(26)

c. Homéostasie lymphocytaire T : les points de contrôle immunologiques

La réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T requiert plusieurs étapes consécutives, comme leur activation et leur prolifération dans les ganglions lymphatiques, l’activation de leurs fonctions effectrices au niveau de leur site d’action dans les tissus périphériques, ou encore leur élimination. Ces étapes sont contrôlées par différents signaux activateurs ou inhibiteurs intégrés par le lymphocyte T. [43] [41]

Ces signaux passent par des récepteurs, qui sont exprimés à différents temps de la vie du lymphocyte, appelés points de contrôle immunologiques (ou checkpoints immunologiques). Ils servent soit à amplifier la réponse, soit à la freiner. Cette régulation a lieu tant au niveau ganglionnaire qu’au niveau périphérique ; elle passe notamment par les CPA mais d’autres cellules sont capables, au niveau des tissus périphériques, d’interagir avec les lymphocytes T et d’influencer leur activité. [38]

Dans des conditions physiologiques normales, les voies de rétrocontrôle négatif permettent d’éviter une réponse excessive du système immunitaire, qui serait néfaste pour les tissus sains. C’est le cas par exemple des voies de signalisation de CTLA-4 et de PD-1. [43]

Figure 5. Signaux de régulation des lymphocytes T : les points de contrôle immunologiques. Tiré de [38]

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Deux points de contrôle immunologique d’intérêt : CTLA-4 et PD-1

Le récepteur CTLA-4 est exprimé par les lymphocytes T dans les est capable de se lier aux molécules B7 (CD80, CD86) exprimées par les CPA, tout comme CD28 mais avec une plus grande affinité. CTLA-4 agit donc comme un antagoniste compétitif de CD28. En l’absence du signal de co-stimulation médié par CD28, les lymphocytes sont anergiques : ils sont incapables de proliférer et d’exercer des fonctions cytotoxiques. Dans les conditions physiologiques normales, ce mécanisme sert à préserver la tolérance au soi. [40] [43] [44] Le récepteur PD-1 est exprimé par les lymphocytes T. Ses ligands PD-L1 ou PD-L2 sont exprimés par différents types cellulaires au sein des tissus périphériques (CPA, cellules stromales, macrophages, monocytes, cellules tumorales…). L’interaction du PD-1 avec son ligand entraine la phosphorylation de motifs intracytoplasmiques ITIM, ce qui permet de recruter une protéine SHP-2 inhibitrice de ZAP-70. L’ensemble de la transduction du signal et donc la prolifération du lymphocyte se trouvent bloqués. Ce mécanisme permet de limiter l’activation des lymphocytes T et d’éliminer les lymphocytes T épuisés. Dans des conditions physiologiques normales, l’expression de PD-1 et de PD-L1 a lieu quelques heures à quelques jours après le déclenchement de la réponse immunitaire, sous l’influence de différents signaux inflammatoires (essentiellement l’IFNγ). C’est un mécanisme de tolérance périphérique. [44] [45] [46]

Figure 6. Voie de signalisation liée au récepteur PD-1.

Il semble que la voie PD-1/PD-L1 mène à l’arrêt du cycle cellulaire plutôt qu’à une mort cellulaire, bloquant ainsi la prolifération du lymphocyte T. [47] [48]

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En résumé, la réponse immunitaire anti-tumorale implique un cycle d’évènements immunologiques complexes, et les lymphocytes T jouent un rôle majeur. Les cellules T cytotoxiques lysent les cellules tumorales en collaboration avec des lymphocytes T aux fonctions auxilliaires.

Figure 7. Schéma récapitulatif de la réponse immunitaire anti-tumorale.

Le système immunitaire est donc capable d’éliminer les cellules néoplasiques grâce à une réponse complexe et finement régulée. Cependant une partie des cellules tumorales, celles qui sont les plus instables génétiquement, sont capables de détourner ces mécanismes de régulation et de cette façon diminuent leur propre immunogénicité. Face à ces cellules, le système immunitaire devient tolérant. Aussi, après une première phase d’élimination, il se produit un phénomène de pression de sélection des cellules tumorales les plus instables et les plus résistantes. D’abord, il se produit un équilibre entre le système immunitaire et les cellules tumorales survivantes. Puis finalement, l’équilibre se rompt, la tumeur échappe au système immunitaire et progresse.

II. 1.B.MECANISMES D’ECHAPPEMENT TUMORAL AU SYSTEME IMMUNITAIRE

Différents mécanismes de résistance innée ou adaptative sont mis en jeu dans l’échappement d’une tumeur au contrôle par le système immunitaire.

Ce peut être une perte de l’expression antigénique par cellules tumorales ou des ligands nécessaires aux interactions avec les cellules du système immunitaire : il en résulte une

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altération de la reconnaissance ces cellules tumorales par le système immunitaire. Par exemple sont retrouvées une perte de l’expression des molécules NKG2D nécessaires à l’activation des lymphocytes NK, ou encore une déficience des molécules du CMH, nécessaires à la reconnaissance par le TCR et à l’activation des lymphocytes T. Une faible expression des molécules de la famille B7, nécessaires au signal de co-stimulation, entraine une anergie des lymphocytes T. [36] [39] [49]

Il peut être observé une perte de molécules d’adhérence, ou une expression de molécules anti-adhérentes, ce qui empêche les interactions avec les cellules effectrices immunitaires. [39]

Les cellules néoplasiques peuvent développer une résistance à la lyse par les cellules immunitaires cytotoxiques, grâce à la perte de l’expression de FAS, ou à l’expression de signaux anti-apoptotiques leur permettant de résister aux signaux de mort cellulaire. De plus, elles peuvent induire l’apoptose ces cellules immunitaires effectrice grâce à l’augmentation de l’expression de FAS. [49]

Différents mécanismes permettent aux tumeurs de créer un environnement cytokinique favorisant la différenciation des lymphocytes T en lymphocytes T régulateurs aux fonctions immunosupressives. Cela peut résulter de la sécrétion par les cellules tumorales ou le stroma de cytokines immunosuppressives telles que le TGFβ, l’IL-10, l’IDO (indoléamine 2,3-dioxygénase). Cela peut aussi passer par un blocage de la différenciation des cellules dendritiques, qui sont responsables, lorsqu’elles sont immatures, d’une tolérance vis-à-vis de cellules tumorales. Les CPA, sous l’influence cet environnement cytokinique, vont exprimer des molécules de co-stimulation inhibitrices qui vont inhiber les lymphocytes T CD8+. [36] [49] [50]

Les cellules tumorales ou du microenvironnement tumoral peuvent surexprimer des ligands interagissant avec des récepteurs inhibiteurs des lymphocytes T en détournant des voies normalement prévues pour une régulation de la réponse immunitaire : il en résulte une immunosuppression. Le lymphocyte spécifique ne sera pas activé et ne sera pas capable de reconnaître et d’éliminer la cellule tumorale.

C’est le cas avec l’expression de PD-L1. Les cellules tumorales peuvent surexprimer PD-L1 de façon constitutive, ou bien de façon induite en réponse à des facteurs pro-inflammatoires (comme l’IFNγ). [51] [52] L’expression de PD-L1 met en jeu une série de voies de signalisation encore mal connues à l’heure actuelle, et aboutissant à l’activation de facteurs de transcription tels que STAT3.[53] Une délétion de PTEN ou une activation constitutive de ALK (voie PI3K-Akt) ont été mis en évidence. [54] [55] Une expression anormale de PDL1 a été identifiée dans 19 à 100 %des CBNPC. [56]

Lorsque PD-L1, exprimé par les cellules tumorales ou du stroma, interagit avec le récepteur PD-1 du lymphocyte T, ce dernier reçoit un signal qui va l’inhiber transitoirement ou définitivement. L’interaction PD-1/PD-L1 provoque une inhibition de la fonctionnalité des lymphocytes T cytotoxiques.

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Les cellules tumorales peuvent donc stopper la prolifération des lymphocytes. Elles se protègent ainsi de l’action cytotoxique des lymphocytes T CD8, et échappent à la lyse tumorale.

Figure 8. L’expression constitutive ou induite de PD-L1 inhibe les lymphocytes T cytotoxiques. Tiré de [43]

Ainsi, la cellule tumorale est capable de déjouer l’action du système immunitaire par différents mécanismes. Elle peut notamment échapper à l’action des lymphocytes T cytotoxiques en se servant de modulateurs de l’activation lymphocytaire, les checkpoints immunologiques, comme le récepteur PD-1. Le système immunitaire s’épuise, les lymphocytes T cytotoxiques ne sont plus capables de lyser les cellules tumorales.

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Figure 9. Schéma récapitulatif des mécanismes d’échappement tumoral. Tiré de [35]

Nous avons vu que les points de contrôle ou checkpoints immunologiques jouent un rôle majeur dans le maintien de la tolérance au soi, et pour réguler la durée et l’importance de la réponse immunitaire physiologique afin de réduire son impact sur les tissus sains. Nous avons vu que les cellules tumorales sont capables de détourner ces points de contrôle immunologiques pour échapper au système immunitaire. C’est ainsi que sont les nés les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, afin de bloquer ce mécanisme d’échappement.

II.2.INHIBITEURS DE POINTS DE CONTROLE IMMUNITAIRE DANS LES CBNPC :LES ANTICORPS MONOCLONAUX ANTI PD-1 ET ANTI PD-L1

Le principe de l’immunothérapie consiste à restaurer la réponse immunitaire anti-tumorale. Il s’agit d’empêcher les cellules tumorales de se « cacher » du système immunitaire. Pour cela, il faut pouvoir cibler les voies de signalisation qui permettent cet échappement, avec des inhibiteurs de checkpoints immunologiques.

Des anticorps monoclonaux synthétiques vont pouvoir permettre d’atteindre ces cibles et de bloquer certains mécanismes de résistance de la tumeur. C’est ainsi qu’on a vu se développer des anticorps monoclonaux ou anti PD-1/PD-L1.

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II. 2.A.MECANISME D’ACTION DES ANTI PD-1/PD-L1

Le checkpoint immunologique PD-1 est actuellement une cible majeure dans le traitement du CBNPC. En effet, les voies de signalisation du récepteur PD-1 sont impliquées dans la capacité de différents types de tumeurs à échapper au système immunitaire, en particulier dans le CBNPC. Dans des modèles pré-cliniques, l’inhibition des interactions entre PD-1 et PD-L1 stimule une activité immunitaire anti-tumorale in vitro. Différents essais cliniques ont maintenant démontré l’efficacité des inhibiteurs de checkpoints. Ces inhibiteurs sont des anticorps monoclonaux administrés par voie intraveineuse et ciblant soit PD-1, soit son ligand PD-L1.

Anticorps monoclonaux anti PD-1 :

• nivolumab (Opdivo®, Bristol-Myers Squibb) • pembrolizumab (Keytruda®, MSD)

Anticorps monoclonaux anti PD-L1 : • atézolizumab (Tecentriq®, Roche) • durvalumab (Imfinzi®, AstraZeneca)

(33)

La multiplicité des mécanismes de résistance mis en jeu par la tumeur explique l’hétérogénéité des réponses observées. Le blocage d’un seul checkpoint semble insuffisant pour rétablir une réponse immunitaire totalement efficace et éliminer la tumeur. Ainsi, il a été envisagé de coupler plusieurs inhibiteurs, bloquant ainsi plusieurs voies d’échappement. Actuellement, plusieurs études évaluent l’association d’un anti PD-L1 avec un anti CTLA-4 (durvalumab + tremelimumab).

II. 2.B.DONNEES D’EFFICACITE ET DE TOLERANCE DES ANTI PD-1/PD-L1

Les données de différentes études sont rassemblées sous forme de tableau présenté en annexe.

Nivolumab

L’étude CHECKMATE-063 (phase 2) a évalué le nivolumab dans les CBNPC épidermoïdes. Le taux de réponse objective était de 15%, le taux de survie à 1 an 41%. 17% des patients ont présenté des effets indésirables de grade supérieur ou égal à 3. [57]

Les études CHECKMATE-017 et CHECKMATE-057 ont évalué le nivolumab versus docétaxel dans les CBNPC épidermoïdes et les CBNPC non épidermoïdes respectivement, chez des patients ayant reçu au moins une première ligne de chimiothérapie. Ces études ont démontré un gain de survie par rapport au docétaxel. Les taux de réponse objective observés étaient respectivement de 20% et 19% ; les médianes de survie sans progression 3,5 et 2,3 mois, et les taux de survie à 1 an 42% et 51%. La fréquence des effets indésirables de grade supérieur ou égal à 3 étaient de 7% et 10%. Dans l’étude CHECKMATE-017 il n’a pas été retrouvé de corrélation significative entre l’efficacité du nivolumab et le niveau d’expression de PD-L1. Par contre, dans l’étude CHECKMATE-057 le taux de réponse et la survie étaient corrélés à l’expression de PD-L1. [58] [59]

Le nivolumab évalué dans l’étude CHECKMATE-026 en première ligne, pour des tumeurs exprimant PD-L1 avec un taux supérieur ou égal à 5%, n’a pas démontré une meilleure efficacité par rapport à une chimiothérapie standard à base de sel de platine. [60]

Pembrolizumab

L’étude KEYNOTE-010 a évalué le pembrolizumab versus docétaxel dans les CBNPC chez des patients ayant reçu au moins une première ligne de chimiothérapie et pour des tumeurs positives pour PD-L1, avec un seuil de positivité de 1%. Globalement le taux de réponse objective était de 18%, la médiane de survie sans progression 4 mois et le taux de survie à 1 an 52%. Cette étude a démontré un gain de survie par rapport au docétaxel. De plus, un score de proportion tumoral supérieur ou égal à 50% était corrélé à une meilleure efficacité. La fréquence des effets indésirables de grade supérieur ou égal à 3 était de 13%. Dans cette étude, il a été mis en évidence un meilleur taux de réponse avec des réponses durables chez les patients avec une expression élevée de PD-L. [61]

(34)

Dans l’étude KEYNOTE-024, le pembrolizumab a démontré une meilleure efficacité par rapport à une chimiothérapie standard à base de sel de platine, en première ligne, pour des tumeurs exprimant PD-L1 avec un taux supérieur ou égal 50%. [62]

Pour le nivolumab comme pour le pembrolizumab, les effets indésirables fréquents étaient la fatigue, une perte d’appétit, des nausées, un prurit, des éruptions cutanées ou encore des diarrhées. Des effets indésirables d’intérêt spécifique, c’est-à-dire d’origine potentiellement auto-immune, ont été retrouvés. Il s’agissait de réactions cutanées (prurit, éruption), de diarrhées, de colites, de dysthyroïdies, de pneumopathie interstitielles ou encore de réactions liées à la perfusion.

Le durvalumab et l’atézolizumab sont actuellement en cours d’évaluation dans le traitement du CBNPC. L’étude OAK a démontré une meilleure efficacité par rapport au docétaxel dans le traitement des CBNPC chez des patients précédemment traités par chimiothérapie, quel que soit le statut PD-L1. [63]

II. 2.C.ASPECTS PHARMACEUTIQUES

1) STRUCTURE D’UN ANTICORPS MONOCLONAL

Un anticorps monoclonal est une immunoglobuline spécifique d’un épitope (déterminant antigénique).

S’il existe cinq classes d’immunoglobuline (Ig) chez l’homme (IgA, IgD, IgE, IgG et IgM) c’est la structure de l’IgG qui est la plus couramment décrite. Les IgG sont des macromolécules de haut poids moléculaire constituées de quatre chaînes polypeptidiques : deux chaînes lourdes et deux chaînes légères identiques deux à deux. Ces chaînes sont liées de façon covalente par des ponts disulfures. [64] [65]

Chaque chaîne possède deux types de région :

- la région constante, caractéristique de la classe et de l’isotype de l’immunoglobuline ;

- la région variable comportant elle-même des domaines hypervariables (caractérisés par une extrême variabilité en acides aminés) ; la structure tridimensionnelle des régions hypervariables d’une chaîne légère et d’une chaîne lourde adjacente constitue le paratope, qui est le cœur du site de reconnaissance de l’antigène.

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Figure 11. Structure d’un anticorps monoclonal

Une immunoglobuline type est divisée en trois segments fonctionnels :

- deux fragments Fab (fragment antigen binding) possédant un site de reconnaissance antigénique permettant la liaison à un épitope unique ; la complémentarité entre la structure du site de reconnaissance et celle du déterminant antigénique explique la spécificité de liaison de l’anticorps à l’antigène ; - un fragment Fc (fragment cristallisable) capable d’interagir avec des cellules immunitaires présentant un récepteur au fragment Fc (FcR). Cette interaction confère ses propriétés effectrices à l’anticorps : opsonisation, cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps, activation du complément…

Pour les inhibiteurs de checkpoints, la fonctionnalité du fragment Fc n’est pas utile à son mécanisme d’action. L’effet recherché est un antagonisme, obtenu par liaison du fragment Fab avec un ligand ou un récepteur endogène spécifique, afin d’empêcher l’effet biologique du ligand. Ainsi, il faut pouvoir produire un anticorps spécifique soit du ligand (PD-L1), soit du récepteur (PD-1) impliqué dans la voie de signalisation ciblée.

2) PRODUCTION D’ANTICORPS MONOCLONAUX

Les anticorps monoclonaux et dérivés représentent la classe de principes actifs qui connaît le taux le plus important de développement actuel dans le domaine pharmaceutique, avec des AMM obtenues dans différents domaines thérapeutiques (oncologie, hématologie, maladies inflammatoires auto-immunes, transplantation, ophtalmologie etc.).

Les anticorps monoclonaux sont des anticorps qui ne reconnaissent qu’un seul épitope sur un antigène donné. Ils sont identiques, et produits par la même cellule : un clone de plasmocyte. Pour produire des anticorps monoclonaux in vitro, il a fallu fusionner des plasmocytes obtenus à partir de souris immunisées contre l’antigène voulu, avec des cellules de myélome. Les

Références

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