A.5 Discussion de toutes les greffes

La probabilité de survie sans progression de la maladie (PFS) pour l’ensemble des greffes réalisées entre 1988 et 1999 est de 54% à 1 an et de 35% à 5 ans. Elle dépend de deux paramètres : la mortalité et la progression de la maladie. Elle est donc l’indicateur de l’efficacité globale de la transplantation de cellules hématopoïétiques et du pronostic des patients subissant cette intervention. Le chiffre d’environ un patient sur trois qui survit sans progression de la maladie après 5 ans est faible. Mais il doit être interprété en comparaison avec la valeur qui serait observée en l’absence de transplantation. Les différences observées en fonction de l’année de la greffe (voir section VI.A.5.k. ci-dessous) sont encourageantes, car elles montrent une augmentation de la PFS pour les greffes effectuées depuis 1995. On peut donc s’attendre à ce que la survie sans progression s’améliore encore dans les prochaines années.

La probabilité de survie globale (avec ou sans progression de la maladie) diminue principalement les deux premières années après la greffe. Elle est de 67% à 1 an et de 47% à 5 ans. Cependant, 673 des 1734 décès (38,8%) sont expliqués par la toxicité du traitement et surviennent principalement durant la première année du traitement. Par contre, les décès par progression de la maladie surviennent surtout dans les deux premières années après la transplantation, mais également encore au-delà.

Plusieurs variables sont associés à un risque augmenté de décès ou de progression.

VI.A.5.a. Effet de l’âge

L’effet de l’âge se manifeste de façon différente en fonction du type de greffe. L’âge du receveur au moment de la transplantation influence la TRM. Celle-ci augmente pour les autogreffes de moelle à partir de 18 ans, et pour les autogreffes de PBSC à partir de 40 ans. Pour les allogreffes, la TRM est également augmentée à partir de 18 ans sauf, de façon étonnante, pour les allogreffes non apparentées réalisées avant 1995, pour lesquelles l’effet de l’âge ne se manifeste qu’à partir de 40 ans.

De même, l’âge n’a pas d’influence sur la survie sans progression pour les

autogreffes, contrairement aux allogreffes où un âge élevé diminue la survie à partir de l’âge de 18 ans pour les greffes de la fratrie HLA identique et à partir de l’âge de 40 ans pour les

greffes non apparentées réalisées avant 1995. Il est remarquable de noter que l’âge du

apparentées réalisées après 1995. Cette influence de l’âge dans les allogreffes de l’adulte est due à une TRM augmentée et non à une progression de la maladie.

La survie globale est diminuée en fonction de l’âge pour les allogreffes (sauf pour les greffes non apparentées réalisées après 1995). Par contre, cette survie globale est étonnamment augmentée chez les adultes par rapport aux enfants pour les autogreffes de cellules souches périphériques, sans doute en raison d’un taux de progression plus élevé chez les enfants.

VI.A.5.b. Effet du score de la maladie

Un score élevé de la maladie au moment de la greffe diminue globalement la probabilité de survie sans progression de toutes les greffes quel que soit le type de greffe ou de donneur. Cette diminution de survie est due principalement à un risque de progression très augmenté dans les greffes de score élevé. Les allogreffes, mais pas les autogreffes, réalisées à un stade avancé de la maladie ont également une TRM augmentée.

VI.A.5.c. Effet du type de greffon

Les transplantations réalisées à partir de cellules souches périphériques ont un risque de décès ou de progression de la maladie diminué par rapport aux transplantations réalisées à partir d’une autre source de cellules. Ceci est vrai uniquement pour les autogreffes et est secondaire à une diminution de la mortalité liée à la transplantation. Cet avantage des PBSC comme source de greffon sur la probabilité de survie ou de progression ne s’observe pas dans les allogreffes.

VI.A.5.d. Effet du type de greffe

Les allogreffes ont un risque de décès augmenté par rapport aux autogreffes et cette augmentation est plus marquée pour les greffes non apparentées, par rapport aux donneurs HLA compatibles de la fratrie. Ce risque augmenté de décès est lié à une TRM plus importante pour les allogreffes. Cependant les allogreffes réalisées à partir d’un donneur HLA compatible ont une probabilité de survie sans progression augmentée par rapport aux autogreffes, ce qui s’explique par une diminution du risque de progression.

VI.A.5.e. Effet de la séquence de la greffe

Une deuxième greffe ou greffe ultérieure réalisée pour une rechute ou rejet (donc non pour une raison liée au protocole) augmente le risque de décès ou de progression pour l’ensemble des greffes. La TRM de ces greffes consécutives et le risque de progression sont augmentés par rapport à une première greffe. Pour les autogreffes, seul le risque de progression est accru, pas celui de la TRM. Ce risque augmenté de progression dans les autogreffes consécutives se manifeste de façon statistiquement significative uniquement dans les transplantations de cellules souches périphériques. A l’opposé, pour les allogreffes consécutives, c’est la TRM et non le risque de progression qui diminue la probabilité de survie.

VI.A.5.f. Effet du sexe

La probabilité de survie et de survie sans progression est identique que le patient soit de sexe masculin ou féminin. Cependant les femmes ont un risque de progression diminué dans les autogreffes médullaires et augmenté dans les autogreffes de cellules souches périphériques. Les femmes manifestent également une TRM augmentée dans les allogreffes. Il n’y a pas d’explication claire à ce phénomène.

VI.A.5.g. Effet de la manipulation du greffon

La manipulation du greffon augmente la survie et la survie sans progression des autogreffes. Ces manipulations ont été très diverses et il est fort probable que des biais de sélection des patients interviennent dans cette observation.

VI.A.5.h. Effet de l’irradiation corporelle totale

L’irradiation corporelle totale n’influence pas la survie ni la progression de la maladie sauf pour les allogreffes réalisées à partir d’un autre donneur familial qu’un frère ou une sœur, greffes où le risque de progression est diminué par la TBI.

VI.A.5.i. Effet de la compatibilité HLA

Une allogreffe réalisée avec un mismatch présente un risque de décès augmenté par TRM accrue. Cette TRM augmentée n’est manifeste que dans les greffes non apparentées réalisées avant 1995. Cependant, en analyse multivariée, l’effet du mismatch HLA est en

bonne partie fondu dans celui du type de greffe (donc de donneur) car il y a une forte interaction entre ces 2 facteurs.

VI.A.5.j. Effet de la GVH

Les patients allogreffés présentant une aGVH modérée (grade 1-2) ont une probabilité de survie et de survie sans progression augmentée par rapport aux greffes n’ayant pas de aGVH ou une aGVH sévère (grade 3-4). On aurait pu penser que cet effet favorable de la GVH modérée serait lié à une diminution du risque de progression, mais cela n’est pas apparu statistiquement significatif. Cet effet bénéfique d’une aGVH modérée se manifeste principalement pour les greffes non apparentées et est lié à une diminution de TRM. Par contre, les patients présentant une aGVH sévère ont un risque de décès majoré par une TRM augmentée.

VI.A.5.k. Effet de l’année de la greffe

Pour notre registre, la probabilité de survie sans progression de la maladie est augmentée pour la deuxième période d’observation de notre cohorte (greffes réalisées après 1995) aussi bien pour les autogreffes que pour les allogreffes. Le risque de progression de la maladie est diminué alors que la TRM est inchangée contrairement à notre hypothèse avancée dans nos objectifs secondaires. Par contre, on ne note pas de changement dans la survie globale pour les deux périodes d’observation sauf pour les greffes non apparentées réalisées après 1995, qui ont un risque de décès diminué. L’amélioration avec le temps des résultats des allogreffes à partir de donneur de la fratrie HLA-compatible, réalisées en Europe a été rapportée par l’EBMT pour les leucémies aiguës et est secondaire à une diminution de la toxicité de la procédure sans modification du taux de rechute (Frassoni 1996).

VI.A.5.l. Effet de la taille des centres

La taille des centres a une influence sur la survie. En effet, le risque de décès ou de progression est diminué pour les patients recevant une autogreffe de cellules souches périphériques dans un centre réalisant plus de 30 autogreffes par an (grand centre). Cependant, ce risque de décès est augmenté pour les autogreffes médullaires réalisées dans ces grands centres. Les autogreffes réalisées dans des centres de taille moyenne (réalisant de 15 à 29 autogreffes par an) ont un risque de progression augmenté. Les allogreffes réalisées à partir d’un frère ou d’une sœur HLA compatible ont un risque de décès lié à une complication de la greffe diminué lorsque la greffe est réalisée dans un

centre effectuant plus de 15 allogreffes par an (grand centre). La survie sans progression est meilleure pour les allogreffes réalisées à partir d’un autre membre de la famille dans un grand centre. Enfin, les transplantations effectuées dans les centres ayant réalisés plus de 40 greffes non apparentées (grand centre) ont un risque de progression de la maladie diminué. Les greffes non apparentées réalisées avant 1995 montrent une meilleure probabilité de survie sans progression lorsqu’elles sont réalisées dans un grand centre.