NOMENCLATURE 318043 Année de
VI. A.6 Discussion sur les diverses pathologies
VI.A.6.a. Myélome
Une deuxième autogreffe ou greffe subséquente réalisée pour rechute a une probabilité de survie et de survie sans progression diminuée par risque de progression augmenté. Il faut constater que la TBI réalisée dans les autogreffes de PBSC des myélomes augmente le risque de mortalité par complication liée à la greffe. Les autogreffes de score 1 (myélome en 1ère rémission) ou de score 2 (myélome en 2ème rémission ou réponse partielle > 90%) ont un risque de décès ou de progression diminué par rapport aux greffes de score 3 (stade plus avancé) par risque de progression diminué.
VI.A.6.b. Cancer du sein
Les patientes traitées par autogreffe de PBSC pour un cancer du sein ont une probabilité de survie sans progression diminuée dans la catégorie d’âge de 18 à 40 ans par rapport aux autres catégories d’âge. L’explication en est un risque de progression augmenté. Par contre, le risque de décès ou de progression est diminué pour ces autogreffes réalisées dans des centres effectuant plus de 30 autogreffes par an (grand centre). Une meilleure sélection des patientes chimio-sensibles dans les grands centres est une explication plausible à ce risque de progression diminué.
VI.A.6.c. Lymphome non hodgkinien
Les adultes ont un risque de progression diminué par rapport aux enfants pour les autogreffes de PBSC. L’irradiation corporelle totale administrée dans les autogreffes de PBSC pour LNH augmente la survie. Il pourrait cependant s’agir d‘un effet du type de greffe (beaucoup plus de TBI dans les allogreffes) ou du type de lymphome (beaucoup plus de TBI pour les lymphomes de faible malignité). Par contre le risque de progression est majoré
pour les autogreffes réalisées dans des centres réalisant entre et 15 et 29 greffes par an (centre moyen).
VI.A.6.d. Maladie de Hodgkin
Une 2ème autogreffe ou greffe subséquente réalisée pour une rechute montre un
risque de décès augmenté par risque de progression majoré.
VI.A.6.e. Leucémie aiguë
Pour les leucémies aiguës autogreffées, le risque de décès est diminué pour les greffes réalisées après 1995 (également pour les LMA seules). La manipulation du greffon
diminue le risque de décès ou de progression. Les greffes de score 1 (1ère rémission
complète) ou de score 2 (2ème rémission complète) ont un risque de décès ou de progression
diminué par rapport aux autogreffes réalisées à un stade plus avancé. Cette meilleure survie globale sans progression est due à une diminution des décès par complications liées à la greffe ainsi qu’à un risque de progression diminué par rapport aux greffes de score 3. Par contre, les autogreffes réalisées chez les patients de plus de 40 ans ont un risque de décès accru par TRM augmentée. Etonnamment, le risque de décès ou de progression est augmenté pour les autogreffes de PBSC réalisées pour LMA dans des centres réalisant de 15 à 29 autogreffes par an (centre moyen) ou > de 30 autogreffes par an (grand centre) par rapport aux centres effectuant moins de 15 autogreffes par an (petit centre).
Pour les leucémies aiguës allogreffées, le risque de décès ou de progression est diminué pour les greffes réalisées à partir de la fratrie HLA compatible par rapport à un autre donneur. Les greffes de score 1 (RC1) ou 2 (RC2) ont une meilleure probabilité de survie ou de survie sans progression par diminution du risque de rechute et de TRM. Ce risque de décès ou de progression est également diminué pour les greffes avec aGVH modérée. Par contre, il est accru en présence d’une aGVH sévère par augmentation de la mortalité liée à la transplantation. Cette TRM est également augmentée en cas de regreffe ou lorsque le receveur est âgé de > 40 ans, diminuant ainsi la survie. Les allogreffes réalisées à partir de PBSC ont un risque de progression augmenté par rapport aux allogreffes médullaires. Ce résultat inattendu pourrait être expliqué par un changement avec le temps des indications de la transplantation pour les leucémies aiguës. En effet, les greffes à partir de PBSC sont plus récentes et de nombreuses équipes ne réalisent plus d’allogreffes pour les leucémies aiguës en CR1 avec des caractéristiques cytogénétiques favorables. Les greffes à partir de PBSC
sont donc probablement réalisées chez des patients de moins bon pronostic cytogénétique. La manipulation (essentiellement déplétion T) du greffon diminue la probabilité de survie sans progression de la maladie pour les allogreffes HLA identique de la fratrie, par risque de progression augmenté.
VI.A.6.f. Leucémie myéloïde chronique
Les allogreffes réalisées chez les adultes ont un risque de décès ou de progression augmenté par rapport à celles réalisées chez les enfants, par augmentation très nette des décès survenus par complication, principalement après 40 ans. Ce risque de décès est diminué (TRM réduite) pour les greffes réalisées à partir d’un donneur HLA compatible de la fratrie par rapport à un autre donneur. A nouveau, on retrouve l’impact favorable du stade non avancé de la maladie au moment de la transplantation et de l’aGVD modérée sur la survie. Par contre, la taille des centres a une influence sur l’issue des allogreffes réalisées pour LMC. Les centres réalisant plus de 15 allogreffes par an (grand centre) obtiennent de meilleurs résultats concernant la survie et la survie sans progression de la maladie que les centres en effectuant moins. Cette amélioration des résultats dans les grands centres est secondaire à une diminution de la mortalité par complications liées à la greffe. Les résultats concernant le risque de progression se sont améliorés pour la deuxième période de notre étude (greffe réalisée après 1995).
VI.A.6.g. Maladie non cancéreuse
Le risque de décès ou de progression pour les transplantations allogéniques réalisées pour maladie non maligne est influencé défavorablement par cinq variables : l’âge du receveur (>18 ans), le donneur (autre que donneur de la fratrie HLA compatible), la manipulation du greffon, la maladie du greffon (aGVH sévère), et la séquence de la greffe (>2).
Les résultats obtenus dans la LMC sont discutés plus longuement car l’influence favorable de la taille du centre (grand) sur l’issue des allogreffes dans la LMC est une des constatations originales de notre analyse.
L’histoire naturelle de la LMC montre une survie de 5% à 10 ans sans traitement. L’évolution se fait en trois phases. La phase chronique dont la durée moyenne est de 4 ans (3 à 8 ans). La phase accélérée (inconstante) dure de 6 à 12 mois avant une transformation blastique qui est rapidement fatale. Dans la plupart des cas (85%) les patients sont en phase chronique au moment du diagnostic.
Chez l’adulte, la survie sans leucémie, après transplantation allogénique, varie de façon considérable (Gale 1998, Hansen 1998, Kantarjian 1996, McGlave 2000, Silver 1999) en fonction du stade de la maladie, de l’âge du patient et des caractéristiques du couple donneur/receveur. La survie sans leucémie à 3 ans d’après les données de l’IBMTR est de 57 %, 41%, 18% pour les greffes (n= 2231) réalisées entre 1987 et 1994, à partir d’un
donneur de la fratrie HLA-compatible, respectivement en 1ère phase chronique, phase
accélérée et phase blastique. (Horowitz 1996). La survie à 5 ans pour les greffes réalisées entre 1989 et 1997 en première phase chronique à partir d’un donneur HLA-identique pour les patients de moins de 20 ans est de 74% (Passweg 2004) pour l’IBMTR et de 72% pour l’EBMT(greffes réalisées entre 1989 et 1997). Les données de l’EBMT concernant les allogreffes (n=3142) réalisées entre 1989 et 1997 montrent une survie globale quelque soit le stade de la maladie de 65% à 5 ans pour les greffes familiales HLA-identiques et de 47% pour les greffes non apparentées (Gratwohl 1998). Cette survie globale est respectivement
pour les patients de moins de 20 ans et de plus de 20 ans, en 1ère phase chronique à partir
d’un donneur de la fratrie HLA-compatible, de 72% et de 70%. La survie sans leucémie pour l’ensemble des allogreffes est de 54%. La majorité des décès sont secondaires à une complication liée à la greffe (83%) (Gratwohl 1998). Un score de risque individuel a été établi par l’EBMT sur base des allogreffes réalisées entre 1989 et 1997 et aide à orienter les patients (Gratwohl 1998). Il correspond à la somme des facteurs de risques suivants :
Type de greffe (0 pour les greffes familiales, 1 pour les greffes non familiales) ;
Statut pré-greffe (0 pour les 1èrephase chronique, 1 pour les phases accélérées,
2 pour les phases blastiques) ;
Age du receveur (0 pour <20 ans, 1 pour 20-40 ans, 2 pour > 40 ans) ;
Combinaison du sexe (0 pour toutes sauf 1 pour les hommes avec un donneur
féminin) ;
Le Tableau 6.21. donne la probabilité de survie sans récidive à 5 ans et la mortalité liée à la greffe (TRM) en fonction du score (Gratwohl 1998)
Tableau 6.21. Probabilité de survie sans récidive et de TRM à 5 ans en fonction du score de Gratwohl
Score N Survie sans récidive
(%) TRM (%) 0 65 60 20 1 569 60 23 2 881 47 31 3 867 37 46 4 485 35 51 5 214 19 71 6 57 16 73
L’évolution défavorable associée à un plus grand nombre de facteurs de risque est liée à une augmentation de la TRM. Des probabilités de survie similaires ont été retrouvées pour les 3211 patients avec LMC enregistrés dans l’International Bone Marrow Transplant Registry (Passweg 2004). Le score défini par l’EBMT a donc été validé.
En appliquant le score de l’EBMT pour nos patients avec LMC, on retrouve la même tendance pour la survie sans récidive et la TRM, quoique les résultats soient moins bons dans les groupes de score faible (Tableau 6. 22.).
Tableau 6.22. Probabilité de survie sans récidive et de TRM à 5 ans en fonction du score de Gratwohl appliqué à notre registre
Score N Survie sans
récidive (%) TRM (%) 0 68 44 34 1 31 21 41 2 99 39 35 3 36 23 50 4 28 25 51 5 21 16 58 6 3 33 50
Le seul paramètre qui n’est pas connu dans notre registre est la combinaison du sexe pour le couple donneur/receveur. Un facteur de risque plus élevé est attribué lorsque le donneur est une femme pour un receveur de sexe masculin. Dans notre série, 190 patients recevant une allogreffe pour LMC étaient de sexe masculin. Si on extrapole les données de l’IBMTR (Passweg 2004) qui observaient que 43% des hommes greffés avaient un donneur féminin, on peut postuler qu’environ 90 patients de notre registre auraient un facteur de risque supplémentaire pour la combinaison couple donneur/receveur.Dans notre registre, de manière intéressante la taille du centre (grand) a une influence favorable sur l’issue des greffes réalisées pour LMC. L’IBMTR avait déjà montré l’influence de la taille du centre sur l’issue des transplantations pour LMC, avec un RR de décès lié à une complication de la greffe de 1,53 et un RR d’échec du traitement de 1,38 pour les centres réalisant cinq ou moins allogreffes par an par rapport aux centres en réalisant un plus grand nombre (Bortin 1992).
L’effet de centre sur l’issue des transplantations a également été décrit par l’EBMT pour les LMA traitées par allogreffe à partir d’un donneur de la fratrie HLA- identique avec une survie sans leucémie meilleure pour les centres ayant réalisés plus de 352 greffes sur la période de 1987 à 1995 pour LMA en CR1 (RR de 0,71 avec un IC 95 de 0,52-0,96) par rapport aux centres en ayant réalisés moins (Frassoni 2000). Cet effet centre a été obtenu après ajustement pour les autres facteurs pronostiques.
Des procédures plus difficiles telles que des greffes non apparentées bénéficient favorablement de l’expérience de l’équipe réalisant ces greffes. L’IMUST a décrit une probabilité de survie accrue pour les greffes non apparentées réalisées dans des centres avec plus d’expérience. (Hows 1993). L’expérience belge dans le domaine des greffes non apparentées confirme ces données (Dresse 1999).
L’effet centre a également été étudié par la Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire. Elle observe que l’expérience du centre n’a pas d’influence significative sur l’issue des transplantations réalisées pour des indications diverses. Cependant, la probabilité de survie est meilleure dans les centres pédiatriques que dans les centres adultes et de plus cette probabilité s’améliore pour les greffes réalisées après 1996 (Mesnil 2004).