L’objectif principal du projet de recherche présenté dans ce mémoire était d’investiguer les facteurs génétiques pouvant influencer certains facteurs de risque de MCV, particulièrement les niveaux de TG plasmatiques. Dans l’étude présentée ci-dessus, nous nous sommes intéressés à l’impact des gènes IQCJ, NXPH1, PHF17 et MYB sur les niveaux de TG plasmatiques après une supplémentation en AG n-3 d’origine marine.
Ces gènes candidats ont été sélectionnés d’après les résultats d’un GWAS mené par notre groupe de recherche sur les participants de l’étude FAS. Plus spécifiquement, ces résultats suggéraient que ces quatre gènes étaient associés à la réponse des TG plasmatiques suite à une supplémentation en AG n-3 d’origine marine. L’hypothèse relative à l’étude présentée plus haut était donc que des variations génétiques situées dans ces gènes candidats influencent effectivement les niveaux de TG plasmatiques suite à une supplémentation en AG n-3 et que cet effet était notamment attribuable à des interactions gène-diète. Nos résultats ont permis de confirmer en partie cette hypothèse. Des effets du génotype sur les niveaux de TG ont été observés avec des SNPs du gène NXPH1 et de nombreuses interactions gène-diète ont été observées avec des SNPs des gènes IQCJ, NXPH1 et
MYB. Cependant, aucune association n’a été établie avec les SNPs du gène PHF17.
Il est important de rappeler que ces gènes ont très peu été associés au métabolisme des TG et à celui des lipides en général dans le passé. Ces résultats demeurent donc tout de même surprenants en raison du bon nombre d’associations significatives obtenues. Ainsi, il est clair que les gènes
IQCJ, NXPH1 et MYB, combinés à une supplémentation en AG n-3, participent à la régulation des
niveaux de TG plasmatiques. Cependant, il est difficile, jusqu’à présent, de déterminer par quels mécanismes d’action ces gènes affectent les niveaux de TG suite à une supplémentation en AG n- 3. C’est pourquoi d’autres analyses sur ces gènes sont présentement en cours de réalisation dans le but d’identifier des mécanismes potentiels. Parmi celles-ci, il y a des analyses in silico, qui comprennent des analyses d’épissage de l’ARN (ESEfinder, Berkeley Drosophilia Genome Project), du déséquilibre de liaison (SNP Annotation and Proxy Search (SNAP)), de prédiction des facteurs de transcription (Transcription factor Affinity Prediction (TRAP)) et d’expression (Tissue- specific Gene Expression and Regulation (TiGER), expression ATLAS). En outre, l’expression de transcripts associés aux quatre gènes candidats a été mesurée dans les leucocytes chez plusieurs
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participants de l’étude FAS via des puces d’expression. L’analyse de ces données (SAS v9,2) a révélé que des transcrpits semblaient être différemment exprimés selon le génotype de certains SNPs des gènes IQCJ, NXPH1 et MYB [données non publiées]. Cela suggère que la réponse des TG à une supplémentation en AG n-3 pourrait être modulée, entre autres, via l’expression de ces trois gènes. Pour cette raison, des analyses des données de méthylation seront effectuées avec les échantillons d’ADN des participants de l’étude FAS. La méthylation de l’ADN consiste en l’ajout d’un groupement méthyle sur des cytosines et elle représente un modulateur important de l’expression génique [143,144].
Le présent projet de recherche comporte plusieurs forces et limites. Parmi les forces, il y a d’abord l’exhaustivité de la méthode. En effet, l’approche par GWAS est pertinente, puisqu’elle est complète. Cette dernière permet d’investiguer le génome en entier et, ainsi, d’identifier de «nouvelles» variations génétiques associées à une condition. C’est justement le cas dans le présent projet de recherche car, selon les données actuelles de la littérature, les gènes IQCJ, NXPH1,
PHF17 et MYB ne seraient pas impliqués dans le métabolisme des TG, alors que les résultats de
nos études montrent l’inverse. Il est donc possible que les résultats de ce projet aient permis de découvrir des fonctions associées à ces gènes, ce qui constitue une autre force de l’étude. Pour ce qui est des limites, il y a, tel que mentionné ci-haut, le manque d’informations qui permettent d’expliquer les associations observées entre les gènes et la réponse des TG aux AG n-3. En d’autres mots, l’étude a permis de montrer que des associations existent, mais n’a pas permis d’éclaircir les mécanismes sous-jacents par lesquels les gènes exercent leurs effets. Une autre limite du projet est que le gène IQCJ n’a pas été étudié conjointement avec SCHIP1, alors que ces deux gènes sont étroitement reliés. Il aurait été intéressant d’étudier les deux simultanément, puisque leur union forme une unité transcriptionnelle distincte. Finalement, les SNPs dont le génotype homozygote de l’allèle rare affichait une fréquence génotypique de moins de 5% étaient fusionnés avec les hétérozygotes pour la réalisation des analyses statistiques (modèle dominant). Le modèle dominant, quoique nécessaire dans de tels cas, ne permet pas d’étudier adéquatement l’effet de l’allèle rare seul sur les niveaux de TG. Cela constitue donc une autre faiblesse de notre étude.
En conclusion, ce projet de maitrise a permis de confirmer qu’il existe plusieurs variations génétiques à l’intérieur de gènes précédemment identifiés par GWAS qui sont impliquées dans la réponse des TG à une supplémentation en AG n-3 d’origine marine. D’autres études seront
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toutefois nécessaires pour mieux comprendre par quels mécanismes les gènes candidats exercent leurs effets sur les niveaux de TG.
Les prochaines étapes relatives à ces travaux comprendront, tel que décrit, des analyses plus approfondies des gènes candidats, ce qui inclue des analyses in silico, des données d’expression et de méthylation génique. De surcroit, les gènes NELL1 et SLIT2, qui ont également été identifiés par GWAS sur les participants de l’étude FAS, seront analysés selon les mêmes procédures que pour les gènes IQCJ, NXPH1, PHF17 et MYB. Finalement, des études de réplication seront menées avec les cohortes des études FINGEN (n=310), ComparED (n=155) et Omega-3 and Memory Study
of Sherbrooke (n=300), qui ont été conduites dans les équipes des Drs Anne-Marie Minihane
(Université d’East Anglia), Benoît Lamarche (Université Laval) et Mélanie Plourde (Université de Sherbrooke) respectivement.
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BIBLIOGRAPHIE
1 Statistique canada. Les principales causes de décès 2009. Tableau 1 : Classement, nombre et pourcentage de décès pour les 10 principales causes, canada, 2000 et 2009., 2012,
2 Sing CF, Stengard JH, Kardia SL: Genes, environment, and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:1190-1196.
3 World heart federation. Cardiovascular disease risk factors. 2012.
4 Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ, American Heart Association. Nutrition C: Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation
2002;106:2747-2757.
5 Kris-Etherton PM, Grieger JA, Etherton TD: Dietary reference intakes for dha and epa. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2009;81:99-104.
6 El-Sohemy A: Nutrigenetics. Forum Nutr 2007;60:25-30.
7 Breslow JL: N-3 fatty acids and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2006;83:1477S- 1482S.
8 Caslake MJ, Miles EA, Kofler BM, Lietz G, Curtis P, Armah CK, Kimber AC, Grew JP, Farrell L, Stannard J, Napper FL, Sala-Vila A, West AL, Mathers JC, Packard C, Williams CM, Calder PC, Minihane AM: Effect of sex and genotype on cardiovascular biomarker response to fish oils: The fingen study. Am J Clin Nutr 2008;88:618-629.
9 Cormier H, Rudkowska I, Paradis AM, Thifault E, Garneau V, Lemieux S, Couture P, Vohl MC: Association between polymorphisms in the fatty acid desaturase gene cluster and the plasma triacylglycerol response to an n-3 pufa supplementation. Nutrients 2012;4:1026-1041. 10 Masson LF, McNeill G, Avenell A: Genetic variation and the lipid response to dietary intervention: A systematic review. Am J Clin Nutr 2003;77:1098-1111.
11 Thifault E, Cormier H, Bouchard-Mercier A, Rudkowska I, Paradis AM, Garneau V, Ouellette C, Lemieux S, Couture P, Vohl MC: Effects of age, sex, body mass index and apoe genotype on cardiovascular biomarker response to an n-3 polyunsaturated fatty acid
supplementation. J Nutrigenet Nutrigenomics 2013;6:73-82.
12 Minihane AM, Khan S, Leigh-Firbank EC, Talmud P, Wright JW, Murphy MC, Griffin BA, Williams CM: Apoe polymorphism and fish oil supplementation in subjects with an atherogenic lipoprotein phenotype. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1990-1997. 13 Tai ES, Demissie S, Cupples LA, Corella D, Wilson PW, Schaefer EJ, Ordovas JM: Association between the ppara l162v polymorphism and plasma lipid levels: The framingham offspring study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:805-810.
14 Lindi V, Schwab U, Louheranta A, Laakso M, Vessby B, Hermansen K, Storlien L, Riccardi G, Rivellese A: Impact of the pro12ala polymorphism of the ppar-gamma2 gene on serum triacylglycerol response to n-3 fatty acid supplementation. Mol Genet Metab 2003;79:52- 60.
15 Rudkowska I, Guenard F, Julien P, Couture P, Lemieux S, Barbier O, Calder PC,
Minihane AM, Vohl MC: Genome-wide association study of the plasma triglyceride response to an n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation. J Lipid Res 2014;55:1245-1253.
16 Six types de maladies cardiovasculaires, Agence de la santé publique du Canada, 2010, 17 World heart federation. Different heart diseases. 2016.
18 Carapetis JR, Beaton A, Cunningham MW, Guilherme L, Karthikeyan G, Mayosi BM, Sable C, Steer A, Wilson N, Wyber R, Zuhlke L: Acute rheumatic fever and rheumatic heart disease. Nat Rev Dis Primers 2016;2:15084.
56
19 Poulter N: Coronary heart disease is a multifactorial disease. Am J Hypertens 1999;12:92S-95S.
20 Kones R: Primary prevention of coronary heart disease: Integration of new data, evolving views, revised goals, and role of rosuvastatin in management. A comprehensive survey. Drug Des Devel Ther 2011;5:325-380.
21 Wang JC, Bennett M: Aging and atherosclerosis: Mechanisms, functional consequences, and potential therapeutics for cellular senescence. Circ Res 2012;111:245-259.
22 Martin-Timon I, Sevillano-Collantes C, Segura-Galindo A, Del Canizo-Gomez FJ: Type 2 diabetes and cardiovascular disease: Have all risk factors the same strength? World J Diabetes 2014;5:444-470.
23 Franklin BA, Cushman M: Recent advances in preventive cardiology and lifestyle medicine: A themed series. Circulation 2011;123:2274-2283.
24 Brochier ML, Arwidson P: Coronary heart disease risk factors in women. Eur Heart J 1998;19 Suppl A:A45-52.
25 Lloyd-Jones DM, Nam BH, D'Agostino RB, Sr., Levy D, Murabito JM, Wang TJ, Wilson PW, O'Donnell CJ: Parental cardiovascular disease as a risk factor for cardiovascular disease in middle-aged adults: A prospective study of parents and offspring. JAMA 2004;291:2204-2211. 26 National center for chronic disease prevention and health promotion (us) office on smoking and health. The health consequences of smoking—50 years of progress: A report of the surgeon general. 2014.
27 Gouvernement du canada. Maladies du coeur - santé du coeur. 2015.
28 American heart association. The american heart association's diet and lifestyle recommendations. 2015.
29 Getz GS, Reardon CA: Nutrition and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:2499-2506.
30 Oldridge NB: Economic burden of physical inactivity: Healthcare costs associated with cardiovascular disease. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2008;15:130-139.
31 Us department of health and human services, physical activity and health. A report of the surgeon general. 1996.
32 Keim NL, Blanton CA, Kretsch MJ: America's obesity epidemic: Measuring physical activity to promote an active lifestyle. J Am Diet Assoc 2004;104:1398-1409.
33 Warburton DE, Nicol CW, Bredin SS: Health benefits of physical activity: The evidence. CMAJ 2006;174:801-809.
34 Bunker SJ, Colquhoun DM, Esler MD, Hickie IB, Hunt D, Jelinek VM, Oldenburg BF, Peach HG, Ruth D, Tennant CC, Tonkin AM: "Stress" and coronary heart disease: Psychosocial risk factors. Med J Aust 2003;178:272-276.
35 Santé canada. Santé mentale - gestion du stress. 2007.
36 Hamer M, Endrighi R, Venuraju SM, Lahiri A, Steptoe A: Cortisol responses to mental stress and the progression of coronary artery calcification in healthy men and women. PLoS One 2012;7:e31356.
37 Steptoe A, Kivimaki M: Stress and cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol 2012;9:360- 370.
38 Bracco U: Effect of triglyceride structure on fat absorption. Am J Clin Nutr 1994;60:1002S-1009S.
39 Mu H, Hoy CE: The digestion of dietary triacylglycerols. Prog Lipid Res 2004;43:105- 133.
57
40 Cox RA, Garcia-Palmieri MR: Cholesterol, triglycerides, and associated lipoproteins; in Walker HK, Hall WD, Hurst JW (eds): Clinical methods: The history, physical, and laboratory examinations. Boston, 1990
41 Harchaoui KE, Visser ME, Kastelein JJ, Stroes ES, Dallinga-Thie GM: Triglycerides and cardiovascular risk. Curr Cardiol Rev 2009;5:216-222.
42 Tchernof a. Le système digestif, phs-2901. 2012.
43 Reiner Z, Muacevic-Katanec D, Katanec D, Tedeschi-Reiner E: [is hypertriglyceridaemia a risk factor for coronary heart disease?]. Lijec Vjesn 2012;134:105-111.
44 Lisak M, Demarin V, Trkanjec Z, Basic-Kes V: Hypertriglyceridemia as a possible independent risk factor for stroke. Acta Clin Croat 2013;52:458-463.
45 Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G, Sigurdsson G, Wareham N, Bingham S, Boekholdt SM, Khaw KT, Gudnason V: Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 western prospective studies. Circulation 2007;115:450-458.
46 Tenenbaum A, Klempfner R, Fisman EZ: Hypertriglyceridemia: A too long unfairly neglected major cardiovascular risk factor. Cardiovasc Diabetol 2014;13:159.
47 Hegele RA, Ginsberg HN, Chapman MJ, Nordestgaard BG, Kuivenhoven JA, Averna M, Boren J, Bruckert E, Catapano AL, Descamps OS, Hovingh GK, Humphries SE, Kovanen PT, Masana L, Pajukanta P, Parhofer KG, Raal FJ, Ray KK, Santos RD, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjaerg-Hansen A, Watts GF, Wiklund O, European Atherosclerosis Society Consensus P: The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: Implications for definition, diagnosis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:655-666.
48 Talayero BG, Sacks FM: The role of triglycerides in atherosclerosis. Curr Cardiol Rep 2011;13:544-552.
49 Wyler von Ballmoos MC, Haring B, Sacks FM: The risk of cardiovascular events with increased apolipoprotein ciii: A systematic review and meta-analysis. J Clin Lipidol 2015;9:498- 510.
50 Li Y, Li C, Gao J: Apolipoprotein c3 gene variants and the risk of coronary heart disease: A meta-analysis. Meta Gene 2016;9:104-109.
51 Ginsberg HN, Brown WV: Apolipoprotein ciii: 42 years old and even more interesting. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011;31:471-473.
52 Cullen P: Evidence that triglycerides are an independent coronary heart disease risk factor. Am J Cardiol 2000;86:943-949.
53 Davignon J, Cohn JS: Triglycerides: A risk factor for coronary heart disease. Atherosclerosis 1996;124 Suppl:S57-64.
54 Miller M: Is hypertriglyceridaemia an independent risk factor for coronary heart disease? The epidemiological evidence. Eur Heart J 1998;19 Suppl H:H18-22.
55 Lamiquiz-Moneo I, Blanco-Torrecilla C, Bea AM, Mateo-Gallego R, Perez-Calahorra S, Baila-Rueda L, Cenarro A, Civeira F, de Castro-Oros I: Frequency of rare mutations and
common genetic variations in severe hypertriglyceridemia in the general population of spain. Lipids Health Dis 2016;15:82.
56 Yuan G, Al-Shali KZ, Hegele RA: Hypertriglyceridemia: Its etiology, effects and treatment. CMAJ 2007;176:1113-1120.
57 Pejic RN, Lee DT: Hypertriglyceridemia. J Am Board Fam Med 2006;19:310-316. 58 Berglund L, Brunzell JD, Goldberg AC, Goldberg IJ, Sacks F, Murad MH, Stalenhoef AF, Endocrine s: Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: An endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2969-2989.
58
59 Berglund L, Brunzell JD, Goldberg AC, Goldberg IJ, Stalenhoef A: Treatment options for hypertriglyceridemia: From risk reduction to pancreatitis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2014;28:423-437.
60 Jacobson TA, Miller M, Schaefer EJ: Hypertriglyceridemia and cardiovascular risk reduction. Clin Ther 2007;29:763-777.
61 Okopien B, Buldak L, Boldys A: Current and future trends in the lipid lowering therapy. Pharmacol Rep 2016;68:737-747.
62 Ito MK: Long-chain omega-3 fatty acids, fibrates and niacin as therapeutic options in the treatment of hypertriglyceridemia: A review of the literature. Atherosclerosis 2015;242:647-656. 63 Jain AP, Aggarwal KK, Zhang PY: Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2015;19:441-445.
64 Calder PC: Mechanisms of action of (n-3) fatty acids. J Nutr 2012;142:592S-599S. 65 Calder PC, Yaqoob P: Omega-3 polyunsaturated fatty acids and human health outcomes. Biofactors 2009;35:266-272.
66 Mohebi-Nejad A, Bikdeli B: Omega-3 supplements and cardiovascular diseases. Tanaffos 2014;13:6-14.
67 Burdge GC, Calder PC: Conversion of alpha-linolenic acid to longer-chain polyunsaturated fatty acids in human adults. Reprod Nutr Dev 2005;45:581-597.
68 de Lorgeril M, Salen P: Alpha-linolenic acid and coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2004;14:162-169.
69 Ristic-Medic D, Ristic G, Tepsic V: [alpha-linolenic acid and cardiovascular diseases]. Med Pregl 2003;56 Suppl 1:19-25.
70 Whitney e, rolfes sr. Understanding nutrition, 12e edition. 2011. 71 Dietitians of canada. Food sources of omega-3 fats. 2013.
72 Santé canada. Apports nutritionnels de référence - valeurs de référence relatives aux macronutriments. 2006.
73 Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ, Association AHANCAH: Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: New recommendations from the american heart association.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:151-152.
74 Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ, Nutrition C: Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:e20-30.
75 von Schacky C: Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007;10:129-135.
76 Mozaffarian D, Wu JH: (n-3) fatty acids and cardiovascular health: Are effects of epa and dha shared or complementary? J Nutr 2012;142:614S-625S.
77 Swanson D, Block R, Mousa SA: Omega-3 fatty acids epa and dha: Health benefits throughout life. Adv Nutr 2012;3:1-7.
78 Dyall SC: Long-chain omega-3 fatty acids and the brain: A review of the independent and shared effects of epa, dpa and dha. Front Aging Neurosci 2015;7:52.
79 Bauer I, Hughes M, Rowsell R, Cockerell R, Pipingas A, Crewther S, Crewther D: Omega-3 supplementation improves cognition and modifies brain activation in young adults. Hum Psychopharmacol 2014;29:133-144.
80 Bourre JM: Dietary omega-3 fatty acids for women. Biomed Pharmacother 2007;61:105- 112.
81 Appleton KM, Sallis HM, Perry R, Ness AR, Churchill R: Omega-3 fatty acids for depression in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015:CD004692.
59
82 Appleton KM, Sallis HM, Perry R, Ness AR, Churchill R: Omega-3 fatty acids for major depressive disorder in adults: An abridged cochrane review. BMJ Open 2016;6:e010172.
83 Shearer GC, Savinova OV, Harris WS: Fish oil -- how does it reduce plasma triglycerides? Biochim Biophys Acta 2012;1821:843-851.
84 Russell FD, Burgin-Maunder CS: Distinguishing health benefits of eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids. Mar Drugs 2012;10:2535-2559.
85 Davidson MH: Mechanisms for the hypotriglyceridemic effect of marine omega-3 fatty acids. Am J Cardiol 2006;98:27i-33i.
86 Harris WS, Bulchandani D: Why do omega-3 fatty acids lower serum triglycerides? Curr Opin Lipidol 2006;17:387-393.
87 Im DS: Functions of omega-3 fatty acids and ffa4 (gpr120) in macrophages. Eur J Pharmacol 2015
88 Wellhauser L, Belsham DD: Activation of the omega-3 fatty acid receptor gpr120
mediates anti-inflammatory actions in immortalized hypothalamic neurons. J Neuroinflammation 2014;11:60.
89 Bjursell M, Xu X, Admyre T, Bottcher G, Lundin S, Nilsson R, Stone VM, Morgan NG, Lam YY, Storlien LH, Linden D, Smith DM, Bohlooly YM, Oscarsson J: The beneficial effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on diet induced obesity and impaired glucose control do not require gpr120. PLoS One 2014;9:e114942.
90 Liu KL, Yang YC, Yao HT, Chia TW, Lu CY, Li CC, Tsai HJ, Lii CK, Chen HW: Docosahexaenoic acid inhibits inflammation via free fatty acid receptor ffa4, disruption of tab2 interaction with tak1/tab1 and downregulation of erk-dependent egr-1 expression in ea.Hy926 cells. Mol Nutr Food Res 2016;60:430-443.
91 Christiansen E, Watterson KR, Stocker CJ, Sokol E, Jenkins L, Simon K, Grundmann M, Petersen RK, Wargent ET, Hudson BD, Kostenis E, Ejsing CS, Cawthorne MA, Milligan G, Ulven T: Activity of dietary fatty acids on ffa1 and ffa4 and characterisation of pinolenic acid as a dual ffa1/ffa4 agonist with potential effect against metabolic diseases. Br J Nutr
2015;113:1677-1688.
92 Oh DY, Talukdar S, Bae EJ, Imamura T, Morinaga H, Fan W, Li P, Lu WJ, Watkins SM, Olefsky JM: Gpr120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects. Cell 2010;142:687-698.
93 Liu HD, Wang WB, Xu ZG, Liu CH, He DF, Du LP, Li MY, Yu X, Sun JP: Ffa4 receptor (gpr120): A hot target for the development of anti-diabetic therapies. Eur J Pharmacol
2015;763:160-168.
94 Surette ME: The science behind dietary omega-3 fatty acids. CMAJ 2008;178:177-180. 95 Westphal C, Konkel A, Schunck WH: Cytochrome p450 enzymes in the bioactivation of polyunsaturated fatty acids and their role in cardiovascular disease. Adv Exp Med Biol
2015;851:151-187.
96 Groeger AL, Cipollina C, Cole MP, Woodcock SR, Bonacci G, Rudolph TK, Rudolph V, Freeman BA, Schopfer FJ: Cyclooxygenase-2 generates anti-inflammatory mediators from omega-3 fatty acids. Nat Chem Biol 2010;6:433-441.
97 Kohli P, Levy BD: Resolvins and protectins: Mediating solutions to inflammation. Br J Pharmacol 2009;158:960-971.
98 Rey C, Nadjar A, Buaud B, Vaysse C, Aubert A, Pallet V, Laye S, Joffre C: Resolvin d1 and e1 promote resolution of inflammation in microglial cells in vitro. Brain Behav Immun 2016;55:249-259.
60
100 Hunt R, Sauna ZE, Ambudkar SV, Gottesman MM, Kimchi-Sarfaty C: Silent (synonymous) snps: Should we care about them? Methods Mol Biol 2009;578:23-39.
101 Sakharkar MK, Chow VT, Kangueane P: Distributions of exons and introns in the human genome. In Silico Biol 2004;4:387-393.
102 Shastry BS: Snp alleles in human disease and evolution. J Hum Genet 2002;47:561-566. 103 Shastry BS: Snps: Impact on gene function and phenotype. Methods Mol Biol
2009;578:3-22.
104 Slatkin M: Linkage disequilibrium--understanding the evolutionary past and mapping the medical future. Nat Rev Genet 2008;9:477-485.
105 Montpetit A, Chagnon F: [the haplotype map of the human genome: A revolution in the genetics of complex diseases]. Med Sci (Paris) 2006;22:1061-1067.
106 Nature education. Definition, haplotype/haplotypes. 2014.
107 Reich DE, Cargill M, Bolk S, Ireland J, Sabeti PC, Richter DJ, Lavery T, Kouyoumjian R, Farhadian SF, Ward R, Lander ES: Linkage disequilibrium in the human genome. Nature
2001;411:199-204.
108 Stranger BE, Stahl EA, Raj T: Progress and promise of genome-wide association studies for human complex trait genetics. Genetics 2011;187:367-383.
109 National human genome research institute (nih). Genome-wide associations studies. 2015. 110 Fenech M, El-Sohemy A, Cahill L, Ferguson LR, French TA, Tai ES, Milner J, Koh WP, Xie L, Zucker M, Buckley M, Cosgrove L, Lockett T, Fung KY, Head R: Nutrigenetics and nutrigenomics: Viewpoints on the current status and applications in nutrition research and practice. J Nutrigenet Nutrigenomics 2011;4:69-89.
111 The ncmhd center of excellence for nutritional genomics. Information. 2012.