Discussion de l'analyse quantitative de la répartition des clusters

Plusieurs hypothèses ont pu être émises suite à l'observation des clusters sur plusieurs structures :

1. Ce phénomène était dû à un recalage non optimisé, en tout point de l'espace, de l'atlas sur le template photographique ;

2. Les clusters détectés par les analyses statistiques regroupaient en réalité plusieurs foyers de variation du métabolisme répartis sur plusieurs structures anatomiques.

Pour éclaircir ces points, nous nous sommes inspirés des travaux de Tzourio-Mazoyer et de Eickho (Tzourio-Mazoyer et al., 2002; Eickho et al., 2005). Nous avons en eet calculé et analysé le taux de recouvrement des clusters sur les structures concernées. Cependant, nous ne nous sommes pas cantonnés à l'indexation "quantitative" des clusters dans les régions dénies par l'atlas. Nous avons en plus mesuré l'activité contenue dans chacune des sous-parties des clusters indexées par l'atlas et nous avons comparé les résultats entre eux. L'ensemble des conclusions tirées par notre analyse a été vérié visuellement par un expert.

4.3.3.1 Analyse du taux de recouvrement des clusters et des segmentations de l'atlas

Le calcul du taux de recouvrement des clusters et des segmentations de l'atlas (cf. tableau 4.3(p. 141)) nous a permis d'identier les clusters résultant des analyses sta- tistiques, intégralement circonscrits dans une seule structure cérébrale : sur les 17 clusters détectés (les deux contrastes confondus), 4 d'entre eux ont été détectés comme appartenant à une seule structure. Ces résultats ont également permis de lister tous les clusters s'éta- lant sur plusieurs structures et de calculer le volume de chaque sous-cluster indexé dans les structures dénies par l'atlas. Les clusters de pixels retenus avaient, d'après les para- mètres xés pour nos tests, un volume minimal de 0,05 mm3_{. Aussi, nous avons considéré}

que tous les sous-clusters, créés par l'indexation des clusters par l'atlas, dont le volume était inférieur à 0,05 mm3_{, étaient la conséquence d'un recalage non optimal de l'atlas}

sur le template photographique en ces endroits et ne devaient pas être considérés comme des zones de variation du métabolisme entre les groupes de souris. Cette analyse nous a permis de réduire la liste des structures contenant des zones de variation du métabolisme entre les groupes (surlignées en gris dans le tableau 4.3). Notons également que pour le contraste représentant l'hypométabolisme chez les souris APP/PS1, le sous-cluster détecté dans les ventricules a aussi été considéré comme une conséquence d'erreurs de recalage d'un atlas créé à partir de données acquises in situ sur une image moyenne de données

4.3. Analyse quantitative de la répartition des clusters dans le cerveau de souris 147

post mortem acquises ex situ. Cette analyse a permis d'indexer automatiquement dans des régions cérébrales 8 clusters parmi les 13 restants.

4.3.3.2 Analyse fonctionnelle dans les sous-clusters indexés par l'atlas

Pour dénir, parmi les clusters ayant des sous-parties de taille signicative réparties sur plusieurs structures (5 clusters au total), ceux réunissant plusieurs foyers de variation du métabolisme, nous avons mesuré l'activité contenue dans chacun de ces sous-clusters et calculé à nouveau le pourcentage de diérence des mesures d'activité entre les deux lignées transgéniques au sein de chaque sous-cluster indexé. Les résultats de cette analyse ont été présentés dans le tableau 4.4(p. 144).

Foyers de variation du métabolisme entre les groupes de souris

Cette analyse fonctionnelle nous a permis de suggérer l'existence de plusieurs foyers de variation du métabolisme au sein des clusters no_{4 et 6, résultant du contraste "hypomé-}

tabolisme chez les souris APP/PS1" et des clusters no_{4, 5 et 7, résultant du contraste}

"hypermétabolisme chez les souris APP/PS1". La combinaison des approches d'analyse par atlas et par comparaison statistique des intensités des pixels des images a donc permis d'identier au total 12 zones cérébrales dans lesquelles la prise de glucose était moindre chez des souris APP/PS1 que chez des souris PS1, et 11 zones dans lesquelles cette prise était plus élevée chez les souris modélisant la maladie d'Alzheimer que chez leurs contrôles. Ce découpage automatique de cluster, dicilement réalisable manuellement, a par ailleurs permis d'identier des zones où la diérence d'activité entre les deux groupes de souris était plus importante que celle calculée pour les clusters non subdivisés (se reporter aux résultats exposés dans les tableaux 4.1 (p. 125) et 4.4 (p. 144)). Le pourcentage de dié- rence d'activité entre les deux groupes calculé dans le cluster no_{4 résultant du contraste}

"hypermétabolisme chez les souris APP/PS1" était par exemple de +23,60 % ; celui calculé pour la sous-partie de ce cluster indexée dans le bulbe olfactif était de +29,37 %.

Hypermétabolisme détecté dans le corps calleux des souris APP/PS1

Cette analyse semble conrmer une prise de glucose plus élevée dans la matière blanche (dans le corps calleux) des souris APP/PS1 que des souris PS1 (+27,60 %). Le corps calleux étant une structure très ne, il peut être dicilement détectable sur le template photogra- phique, créé après plusieurs lissages et normalisations spatiales d'images. Si nous considé- rons que la stratégie de recalage utilisée pour mettre en correspondance l'atlas sur ce tem- plate était menée par les structures de taille importante (cf. paragraphe 3.2.3.1 (p. 100)), nous pouvons suggérer que la détection d'une variation du métabolisme dans cette structure

était due à un recalage non optimal dans cette région. Cette hypothèse est étayée par les faibles scores des critères de superposition obtenus pour cette structure (index de Dice inférieurs à 0,70, voirtableau 4.2 (p. 134)).

Cependant, d'autres interprétations de ces résultats peuvent être envisagées. Cette prise de glucose dans le corps calleux plus importante chez les souris modélisant la maladie d'Alzheimer que chez leurs contrôles peut reéter une atrophie de cette structure soulignée par des études sur la morphologie cérébrale de souris modélisant cette pathologie (Redwine et al., 2003; Valla et al., 2006; Lau et al., 2008b; Maheswaran et al., 2009b) ou encore un eet de volume partiel présent dans les autoradiographies (Valla et al.,2002). Dans ces cas là, l'activité mesurée serait en réalité contenue dans une structure voisine du corps calleux. Enn, l'hypermétabolisme détecté dans la matière blanche peut également suggérer une compensation du dysfonctionnement de la matière blanche observée notamment chez d'autres souris transgéniques modélisant cette maladie (Desai et al., 2009) ou celle d'un défaut de communication entre les deux hémisphères (Vyazovskiy et al., 2008).

Hypermétabolisme détecté dans le bulbe olfactif des souris APP/PS1

L'indexation et l'analyse fonctionnelle par atlas des clusters résultant du contraste "hypermétabolisme chez les souris APP/PS1" ont mis en évidence et conrmé une zone de variation du métabolisme signicative entre les groupes de souris au niveau du bulbe olfac- tif (+29,37 % de 2DG détectés dans cette structure chez les souris APP/PS1 par rapport aux souris PS1). Ce résultat montre en premier lieu que cette structure comportait une partie sous-corticale non extraite durant le traitement des tissus (voir section 2.2(p. 71)). La prise de glucose plus importante chez les souris modélisant la maladie d'Alzheimer par rapport à leurs contrôles peut suggérer des eets compensatoires développés par ce type de souris et observés dans leur système olfactif (Wesson et al., 2010).

Hypermétabolisme détecté dans l'amygdale des souris APP/PS1

L'hyperactivité détectée dans l'amygdale des souris APP/PS1 (+18,03 % de prise de glucose chez ces souris) peut quant à elle être corrélée avec les altérations morphologiques de cette structure (Knafo et al., 2009).

4.3. Analyse quantitative de la répartition des clusters dans le cerveau de souris 149

La littérature citée ci-dessus suggère qu'il faut tenir compte des hypermétabolismes détectés dans le corps calleux, le bulbe olfactif et l'amygdale. Ces hyperactivités, dicilement détectables manuellement, i.e. en superposant les cartes paramétriques seuillées sur des images histologiques et en identiant la localisation des clusters avec un atlas papier comme cela a été réalisé dans l'étude Dubois et al. (2010b), illustrent bien les apports de la combinaison des approches d'analyse par atlas et par comparaison statistique des intensités des pixels des images :

1. tout cluster résultant d'une analyse statistique peut être automatiquement indexé dans une région dénie dans un atlas ;

2. si ce dernier s'étend sur plus d'une structure, l'atlas peut diérencier automatique- ment les sous-parties de ce cluster indexées dans des régions diérentes. L'analyse des volumes et activités circonscrites dans chaque sous-cluster permet de raner l'in- terprétation des résultats et de les corroborer avec ceux obtenus dans d'autres études.

4.4 Utilisation de l'atlas pour restreindre le nombre de