Différences entre les interactions fonctionnelles au niveau intestinal et hépatique

Dans le foie, la P-gp entraîne des effets opposés à ceux observés au niveau de l’intestin. Dans l’intestin, l’inhibition de la P-gp diminue le métabolisme, alors que dans le foie, l’inhibition de la P-gp augmente le métabolisme [19, 138].

Dans l’intestin (Figure 21), le substrat entre dans la cellule par diffusion passive puis est soit métabolisé par le CYP3A, soit éjecté hors de la cellule par la P-gp (mais pourra par la suite être recapturé dans la cellule) ou bien encore il traverse directement la membrane baso- latérale vers les capillaires sanguins ou la membrane apicale de la cellule par diffusion passive ou active sans avoir subi de métabolisation. Le métabolite formé sort de la cellule vers les capillaires sanguins ou dans la lumière intestinale par diffusion passive ou active, ou bien est pris en charge par la P-gp au niveau apical et est ainsi exporté hors de la cellule. Dans les entérocytes, le médicament rencontre la P-gp avant le CYP3A. Une inhibition de la P-gp conduit à une diminution du temps de séjour du médicament au niveau de la paroi intestinale, par inhibition du phénomène d’élimination et recapture, et une augmentation de son exposition à une faible quantité de CYP3A. Ainsi, le métabolisme est diminué par saturation enzymatique. En effet, le taux de CYP3A intestinal ne représente qu’environ 5% du taux hépatique. Le passage rapide dans le sang par diffusion passive est augmenté.

En cas d’inhibition de la P-gp :

inhibition du phénomène

d’élimination/recapture du substrat d’où diminution du métabolisme par le CYP3A due à sa saturation (taux intestinal = 5% du taux hépatique) et augmentation du passage du substrat dans le sang par diffusion passive Ny CYP3A Pgp Lumière intestinale Entérocyte Pôle apical Capillaire sanguin Pôle baso- latéral

Figure 21 : Représentation schématique du cheminement d’un couple substrat / métabolite dans un entérocyte

Dans le foie (Figure 22), le composé absorbé entre dans les hépatocytes à partir du sang contenu dans les sinusoïdes hépatiques par diffusion passive ou active (transporteurs), puis est soit métabolisé par le CYP3A, soit excrété dans les canalicules biliaires grâce à la P- gp, ou bien encore il traverse directement les membranes biliaires (vers les cellules voisines), vasculaires (vers les sinusoïdes) ou les membranes des canalicules biliaires (vers les canalicules) par diffusion passive ou active sans avoir subi de métabolisation. Le métabolite formé traverse ces trois mêmes membranes de la même façon par diffusion passive ou active ou est pris en charge par la P-gp et est ainsi excrété dans les canalicules biliaires, conduisant à son élimination ou au cycle entéro-hépatique. Puisque la P-gp est localisée au niveau des canalicules biliaires, les molécules rencontrent le CYP3A, localisé au niveau du réticulum endoplasmique présent en grande quantité dans les cellules hépatiques, avant la P-gp. Une inhibition de la P-gp dans le foie entraîne donc une augmentation de la clairance métabolique hépatique des médicaments par augmentation de l’exposition au CYP3A.

Espace de Disse Lumière des capillaires sinusoïdes Hépatocyte Canalicule biliaire Pôle vasculaire Pôle biliaire Noyau CYP3A Pgp En cas d’inhibition de la P-gp : augmentation du métabolisme due à l’augmentation de l’exposition du médicament au CYP3A

Figure 22 : Représentation schématique du cheminement d’un couple substrat / métabolite dans un hépatocyte.

En résumé, deux différences majeures entre les cellules de la muqueuse intestinale et les hépatocytes peuvent expliquer ces différences d’interaction entre les deux protéines de détoxication au niveau intestinal et hépatique.

En premier lieu [14], le CYP3A est retrouvé en quantité beaucoup plus importante dans l’hépatocyte que dans l’entérocyte. Ainsi, une augmentation de la concentration de substrat dans l’hépatocyte conduira à un métabolisme plus important par le CYP3A ; à l’inverse, une augmentation de la concentration de substrat dans l’entérocyte est susceptible d’entraîner une saturation rapide du CYP3A, due à la faible capacité de métabolisation dans la cellule intestinale.

L’autre différence est l’ordre dans lequel les substrats entrent en contact avec les protéines de détoxication [139]. En effet, dans l’intestin, le substrat entre dans l’entérocyte à travers la membrane apicale où se trouve la P-gp et est donc susceptible d’entrer d’abord en contact avec la P-gp. C’est donc la P-gp qui régule l’accès au CYP3A. A l’inverse, au niveau hépatique, le substrat traverse la membrane basolatérale de l’hépatocyte et est susceptible d’entrer en contact avec le CYP3A avant d’atteindre la P-gp localisée au niveau de la membrane apicale (pôle biliaire).

Ces deux points peuvent conduire à des différences dans les interactions médicamenteuses avec les substrats du CYP3A et de la P-gp au niveau de l’intestin grêle et du

foie. Un résumé de la coopération fonctionnelle entre le CYP3A et la P-gp, au niveau intestinal et hépatique, est proposé dans le tableau XIII.

Cellule isolée Cellule dans son environnement tissulaire

Entérocyte Hépatocyte

(P450 limitant) (P450 non limitant)

Avec P-gp

- Elimination du médicament et

du métabolite vers la lumière intestinale

- Ejection du médicament et du métabolite dans les canalicules biliaires

- Phénomène de recapture permettant une métabolisation par le CYP3A

- Le médicament et le métabolite se retrouvent dans la bile et sont éliminés de l’organisme ou bien subissent un cycle entéro- hépatique

Sans P-gp

- Pas de phénomène

d’élimination et de recapture - Accumulation du médicament et du métabolite dans la cellule

- Diminution du métabolisme _{par saturation enzymatique} - Augmentation du métabolisme

- Passage accéléré dans le sang - Diminution de la _{biodisponibilité}

- Augmentation de la _{biodisponibilité}

Tableau XIII : Résumé de la coopération fonctionnelle entre le CYP3A et la P-gp dans les entérocytes et les hépatocytes

Légende :

Substrat X (la taille de l’image est proportionnelle à la concentration) Métabolite X-OH (la taille de l’image est proportionnelle à la concentration) CYP3A