Notre observation
III- Diagnostic biologique : Le bilan biologique a montré :
Un hémogramme normal.
Le bilan d’hémostase révèle un allongement du TCA 81’’/35’’ combiné à celui du TP 34%.
Le TS, le fibrinogène et le taux PTL sont normaux.
Le dosage différentiel des facteurs du temps de quick et du TCA ont permis de révéler un déficit combiné en FV (9%), et en FVIII (9%). Les facteurs VII, X, IX, XI, XII et II sont sans particularité.
Le diagnostic d’un déficit combiné en facteur V et VIII est retenu.
Le bilan d’hémostase des deux parents n’a révélé aucune anomalie : le dosage des FV et FVIII sont normaux
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Mère Père
FV 82% 104%
FVIII 94% 116%
Tableau 6 : Enquête familiale
Le déficit combiné en FV/FVIII est en effet une maladie à transmission autosomique récessive.
La famille a malheureusement refusé de nouveaux prélèvements et leur envoi à l’étranger pour une enquête moléculaire.
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54 Le déficit combiné en FV et VIII est une pathologie rare, mais vu sa répartition Méditerranéenne, il faut y penser surtout devant des enfants présentant des saignements mineurs avec un TQ et un TCA allongés.
Néanmoins cette maladie reste très peu diagnostiquée, soit par l’absence de signes cliniques graves induisant une absence de consultation médicale, soit par un diagnostic d’hémophilie A mineure dont le TQ est légèrement allongé par excès chez les sujets masculins atteints de ce déficit. Pour cette raison un dosage du FV doit être réalisé pour tout déficit modéré en FVIII.
L’étude de ce déficit combiné a permis la mise en évidence d’une voie de transport intracellulaire des FV et VIII. Pour autant on peut se demander si ce système est exclusivement réservé à ces deux facteurs de coagulation, ou y a t’il d’autres protéines qui ont une sécrétion par cette voie ? Il est fort probable qu’il y en a, mais dont l’altération n’a aucune répercussion clinique ou biologique.
Les concentrations des autres protéines plasmatiques étant normales, alors que celles des FV et VIII étant variables mais non nulles, suggérant que ce mode de transport de ces deux facteurs reste l’exemple le plus connu mais probablement pas le seul, et il est fort probable qu’un transport résiduel de ces deux facteurs existe indépendamment du complexe LMAN1-MCFD2.
En outre, les détails du mécanisme de l’identification, du transport et de la libération des cargos (protéines) par LMAN1 et MCFD2 sont mal compris (7). La sortie et le transport continus des protéines de l’ERGIC vers l’Appareil de Golgi sont aussi mal compris, et il sera intéressant de savoir s’il existe des
55 récepteurs spécifiques des protéines cargo (FV et VIII) pour le transport antègrade de l’ERGIC vers l’appareil de Golgi(7)
.
De plus on note toujours la méconnaissance actuelle de la cause du déficit combiné chez certaines familles souffrant de ce déficit combiné sans aucune anomalie dans les gènes de ces deux protéines (LMAN1 et MCFD2).
Ce mécanisme de sécrétion des facteurs V et VIII de la coagulation reste donc incomplet. La poursuite de l’étude de ces familles permettra dans les années qui viennent d’élucider la totalité de ce phénomène.
Néomoins ces connaissances ont permis d’ouvrir la voie vers la recherche de médicaments anti thrombotiques dans les hyper sécrétions du FVIII prédisposant à des accidents thromboemboliques ou encore dans le FV Leiden.
Parmi les nombreux facteurs prédisposant à la thrombose veineuse, deux concernent les facteurs V et VIII.
Augmentation du taux circulant de facteur VIII.
Mutation Leiden du gène du facteur V induisant la production d’un facteur V résistant à l’inactivation de la protéine C.
Un blocage partiel de la synthèse des facteurs V et VIII par inhibition de LMAN1 et/ou de MCFD2 pourrait être une cible innovante d’une thérapeutique anticoagulante, particulièrement chez les sujets présentant ces facteurs biologiques de risque de maladie thromboembolique veineuse (36).
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Résumé
Le déficit combiné en facteur V et VIII est décrit depuis 1954 comme une maladie congénitale rare. Il se répartit principalement dans le contour méditerranéen et se distingue des déficits classiques des facteurs de la coagulation.
La description des familles atteintes de ce déficit combiné a permis dans un premier temps de connaître la symptomatologie de la maladie, puis d’identifier les gènes responsables de la diminution simultanée des FV et VIII.
Deux gènes codent successivement pour deux protéines LMAN1pour Lectin MANnose-Binding1 et MCFD2 pour Multiple Coagulation factor deficiency2 qui sont impliquées dans le passage des FV et VIII entre le réticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi avant la sécrétion.
Les mutations décrites dans le gène de LMAN1 (situé sur le chromosome 18q21) et dans le gène de MCFD2 (situé sur le chromosome 2p21) entravent la structure des molécules chaperonnes et provoquent un déficit combiné en facteur V et VIII.
Le mécanisme une fois élucidé a permis d’ouvrir des voies de recherche pour la prise en charge des thromboses liées à l’augmentation du FVIII. Nous rapportant le premier cas marocain de ce déficit, il s’agit d’une jeune petite fille de 13 ans, originaire de Khemissat, sans antécédents cliniques, adressée au laboratoire pour un bilan préopératoire. L’hémogramme est normal, le bilan d’hémostase a révélé une diminution du TP (34%) et un
57 allongement du TCA (81s/ 35s) liés à un déficit combiné en FV et VIII dont les taux successifs se sont révélés identiques et égaux à 9%. le reste de l’hémogramme est normal.
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