Diagnostic anténatal :

Des études réalisées par une équipe française chez environ 800 patientes atteintes de FNC d’HCS ont révélé que près de 60 % d’entre elles portent une lésion sévère sur un allèle, avec donc un risque sur deux de la transmettre à un enfant à naître [105]. Ce pourcentage très élevé a été retrouvé par une autre étude publiée en 2009[105]. Si une lésion sévère est identifiée chez le conjoint, le couple aura un risque majeur (un sur quatre soit 25 %) d’avoir un enfant atteint d’une forme classique grave.

Le risque du couple d’avoir un enfant atteint d’une forme classique doit être évalué et recherché avant toute grossesse.

En effet, l’hyperproduction de testostérone due à l’accumulation préférentielle de 17OHP en amont du bloc est responsable de la virilisation in utero d’un foetus féminin atteint. Elle débute très tôt et conduit à une virilisation variable qui peut aller jusqu’à la masculinisation complète des organes génitaux externes.

Toute femme chez qui on pose le diagnostic de FNC d’HCS par déficit en 21-hydroxylase doit donc avoir une étude moléculaire du gène codant pour la 21-hydroxylase (CYP21A2). Si cette femme est porteuse d’une mutation sévère, elle doit être prévenue du risque d’avoir un enfant atteint d’une forme classique et de la nécessité d’un dépistage de l’hétérozygotie chez son conjoint

En cas de grossesse à risque (une mutation sévère chez chacun des parents), un traitement de la mère par la dexaméthasone pendant la grossesse peut éviter la virilisation d’un foetus féminin atteint, s’il est débuté avant la 8e semaine d’aménorrhée (SA) [126]

En cas de forme classique de déficit en 21-hydroxylase, l’équilibre du traitement hormonal par glucocorticoides et éventuellement par minéralocorticoides est capital en prévision d’une grossesse.

 Modalités

En pratique, le diagnostic anténatal doit être proposé dès le premier mois de grossesse dans un centre de référence/compétence en lien avec un centre de diagnostic anténatal.Il faut dater la grossesse par une échographie, dès le diagnostic de grossesse évoqué par la mère, puis déterminer le sexe foetal sur sang maternel dès 5-6 SA par recherche en PCR du gène spécifique du chromosome Y (SRY) sur sang maternel. L’absence de gène SRY oriente donc

vers un sexe féminin et impose le recours le plus rapide possible au traitement par la dexaméthasone pour prévenir le risque de virilisation foetale en attendant la confirmation de l’atteinte du foetus. Vers 11-12 SA, il sera réalisé une ponction de trophoblaste pour caryotype et analyse moléculaire du gène CYP21A2 : en cas de foetus atteint, le maintien du traitement doit être discuté avec le pédiatre endocrinologue, le gynécologue et le biologiste moléculaire du centre de référence/compétence. Si le foetus n’est pas atteint, le traitement par dexaméthasone sera arrêté.

La dexaméthasone est particulièrement indiquée dans ce contexte car ce stéroide ne se lie pas à la transcortine (ce qui lui confère une grande biodisponibilité), a un bon transfert placentaire une demi-vie plus longue) [127,128].Elle est donnée à la dose de 20ug/kg/j en 3 prises sans dépasser 1,5mg/j et sans interruption jusqu’à la fin de la grossesse.L’arrêt du traitement doit être fait progressivement.Ce traitement a pour but d’inhiber la sécrétion d’ACTH et de prévenir l’hyperproduction d’androgènes par le foetus féminin atteint.

 Tolérance maternelle et risques pour le fœtus et l’enfant à long terme : Cette attitude française de traitement par la dexaméthasone est partagée par d’autres équipes internationales, car elle a montré son efficacité pour prévenir le risque de virilisation des organes génitaux chez les foetus de sexe féminin atteints d’une forme classique de déficit en 21-hydroxylase [119,129,130]. Néanmoins, elle est loin d’être unanime et fait encore l’objet de controverses.En effet l’administration de dexaméthasone, puissant glucocorticoéde, ne semble pas anodine au cours de la grossesse, notamment en raison des effets potentiellement délétères chez la mère (prise de poids, intolérance aux hydrates

de carbone voire diabète gestationnel, oedèmes, hypertension artérielle, troubles du sommeil, syndrome anxio-dépressif. . .) et chez le foetus (fausse-couche spontanée précoce, retard de croissance intra-utérin. . .) [131-133].De plus, des modèles animaux ont mis en évidence un potentiel effet tératogène de la dexaméthasone avec présence d’anomalies neurologiques (taille plus réduite de l’hippocampe, mémoire à court terme diminuée), cardiovasculaires (élevation de la pression artérielle) et rénales (kystes rénaux et nombre plus faible de glomérules) chez les foetus[133]. Le caractère neurotoxique des glucocorticoides exogènes a également été démontré chez le singe traité in utéro à type de troubles neuropsychologiques (labilié émotionnelle, caractère associable, troubles du comportement. . .) [131,132]. Quelques cas isolés d’anomalies congénitales et de malformations neurologiques ont également été rapportés dans l’espèce humaine sans qu’il soit possible d’établir avec certitude un lien de causalité[131,132].

Ainsi, même si les données cliniques actuellement disponibles concernant les complications obstétricales et néonatales semblent plutôt rassurantes [134], la plupart des séries publiées restent de faible à moyen effectif. Ainsi, de plus vastes études évaluant la santé (physique et psychique) à long terme des enfants exposés in utero à la dexaméthasone sont nécessaires pour confirmer la balance bénéfice-risque favorable de cette conduite à tenir anténatale et justifier son bien-fondé [131–133].

Les parents doivent être informés des bénéfices/risques de ce traitement, des limites des connaissances sur ses éventuels effets secondaires à long terme, et de l’intérêt de suivre leur enfant, même non atteint, à long terme [132,133]

Figure 18 : Conduite à tenir anténatale en cas de grossesse s’il existe un risque de transmission d’une forme classique de déficit en 21-hydroxylase àla descendance.