Le diabète de type 1

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insulino-dépendants et 5 types existent. Par exemple, le MODY 2, le plus fréquent, est secondaire à une mutation du gène de la glucokinase et se manifeste par la survenue d’une hyperglycémie modérée, peu évolutive, chez un sujet jeune et mince. Le diabète mitochondrial, lui est un diabète monogénétique secondaire à une mutation de l’ADN mitochondrial en position 32-43. Il peut être insulino-dépendant ou non insulino-dépendant et est caractérisé par une insulino-résistance liée à une atteinte musculaire par la maladie.

Le diabète gestationnel est quant à lui un diabète transitoire, ou l'hyperglycémie est détectée pendant la grossesse. Ce dernier résulte d’une mauvaise adaptation du pancréas à la physiologie de la femme enceinte.

Le diabète médicamenteux et le diabète lié à un cancer du pancréas sont tous deux d’origine pathologique. Le premier étant est le plus souvent lié à l’utilisation de corticoïdes et résulte d’une hyperproduction hépatique de glucose et le second, où le pancréas peut se retrouver altéré et donc déclencher le diabète de manière indirecte.

Enfin, le diabète de type 3 ou Africain est appelé ainsi car il touche les patients de cette origine. Il se manifeste plus fréquemment chez l’homme, autour de la quarantaine. Il se présente au départ comme un diabète de type 1 mais avec des phases de rémission plus ou moins prolongées.

1.3.1 Le diabète de type 1

Le diabète de type 1 (DT1) concerne 10% des diabétiques dans le monde et 8% en France. Il touche principalement les sujets jeunes (<20 ans), mais atteint également les adultes. Le DT1 est la résultante d'une destruction des cellules β pancréatiques productrices d'insuline par le système immunitaire, il s'agit donc d'un diabète insulinodépendant nécessitant un apport exogène d'insuline.

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1.3.1.1 Physiopathologie du DT1

Le DT1 est donc une maladie auto-immune au même titre que la sclérose en plaque par exemple. La perte du potentiel d’insulino-sécrétion est la conséquence d’une réaction auto-immune provoquée par un ou plusieurs facteurs environnementaux (virus, toxiques, stress…) sur un fond génétique prédisposé.

1.3.1.1.1 Génétique

Dans le diabète de type 1, il n’y a pas de mutation génétique mais un terrain prédisposant ou rendant le sujet plus sensible aux processus détruisant les cellules β des îlots de Langerhans. Une quarantaine de régions génétiques intervenant dans la prédisposition génétique au diabète de type 1 ont été localisées, mais seuls certains gènes ont été identifiés.

Ce terrain génétique fait intervenir pour moitié les gènes codant pour les antigènes de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) ou Human Leucocyte Antigen (HLA) chez l’Homme. Il s’avère que les individus possédant la combinaison HLA DR3-DQ2/HLA DR4-DQ8 présentent un risque de survenue du diabète plus élevé que le reste de la population.

D’autres gènes présentent également un rôle dans cette prédisposition comme par exemple le locus IDDM2 contenant la région du gène de l’insuline, PTPN22 codant pour la protéine lymphoide tyrosine phosphatase (LYP), IL2RA (Inter-Leukine 2 receptor α), CTLA4 (Cytotoxic T Lymphocyte Asssociated Antigen 4) ou encore TNF-α (Tumor Necrosis Factor-alpha). Ces derniers sont plus directement liés à l’immunité et notamment aux lymphocytes T, responsables en partie de la destruction des îlots pancréatiques.

1.3.1.1.2 Auto-immunité

La présence d’auto-anticorps dirigés contre les îlots pancréatiques avant même les signes cliniques de la maladie suggèrent un développement séquentiel du DT1. Ces anticorps anti-îlots (ICA, islets cell antibody) sont retrouvés chez 60 à 90% des sujets jeunes et quasi 50% des sujets plus âgés. Ils représentent aussi un facteur de prédisposition au développement du DT1. D’autres types d’anticorps ont pu être mis en évidence comme par exemple des anticorps anti-insuline (IAA, insulin auto-antibody), des anticorps anti-tyrosine phosphatase

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(IA2, ICA512 auto-antibody) ou encore un anticorps dirigé contre un autoantigène présent à la surface des granules de sécrétion d’insuline (ZNT8Zinc transporteur 8, anticorps anti-transporteur de zinc).

Le terrain génétique n’explique pas tout : dans les cas de gémellités vraies ou un des deux enfants est atteint de DT1, le deuxième jumeau ne développe un DT1 que dans un cas sur deux. Le développement DT1 dépend donc environ pour moitié des facteurs génétiques, l’autre moitié étant attribuée à des facteurs environnementaux.

1.3.1.1.3 Facteurs environnementaux

Les facteurs environnementaux consistent souvent en des agents infectieux comme certains virus (Enterovirus, virus de la grippe, cytomégalovirus, Epstein Barr…) ou bactéries intestinales. Ces virus ne sont pas la cause directe du déclenchement du DT1 mais présenteraient des réactions antigéniques croisées ayant pour cible différents acteurs de la sécrétion d’insuline. Le microbiote intestinal quant à lui, s’il est déséquilibré peut également favoriser le déclenchement d’un diabète.

L’alimentation aussi jouerait un rôle dans le développement du DT1 ; il a notamment été montré que la consommation de lait de vache et de protéines de blé pouvait favoriser l’apparition d’un diabète alors que la vitamine D par exemple serait plutôt protectrice (17).

1.3.1.1.4 Physiopathologie du diabète de type 1

Au départ, le sujet diabétique de type 1 possède une prédisposition génétique qui suite à un facteur déclenchant conduit à une insulite. Lors de cette première phase, il n’y a pas de défaut de sécrétion d’insuline. L’étape suivante se caractérise par l’apparition d’auto-anticorps anti-îlots (ICA, IAA etc.) et le début d’une intolérance au glucose, il s’agit du pré-diabète. L’insulino-sécrétion est alors très fortement diminuée et les signes cliniques se manifestent mais le taux de peptide C reste positif. Enfin, le dernier stade correspond au diabète : la carence en insuline est alors totale et ni le peptide C, ni les ICA ne sont détectables. Il existe une phase de rémission appelée « honeymoon » pendant laquelle les besoins en insuline diminuent, mais celle-ci n’est que transitoire (Fig. 15).

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Figure 15 : Histoire naturelle du DT1

http://www.ajd-diabete.fr/la-recherche-sur-le-diabete/les-causes-du-diabete/