Le stress oxydant se définit par un déséquilibre entre production de radicaux libres et espèces antioxydante en faveur de la production de radicaux libres ou espèces réactives oxygénées (Favier, 2003). Le stress oxydant augmente dans les différents tissus que se soit dans le cas du diabète expérimentale ou chez les patients diabétiques, l'hyperglycémie induit une production prolongée des espèces réactives de l'oxygène (ERO) intracellulaires et ceux-ci prolongent le gradient électrochimique des protons générés dans la chaîne mitochondriale menant à une surproduction d'anions superoxydes, qui est l'une des espèces réactives de l'oxygène qui peut endommager les cellules dans de nombreuses voies à travers le stress oxydatif, en l'absence d'une compensation appropriée de la réponse des réseaux antioxydants endogènes des cellules, le système est débordé, entraînant un déséquilibre d'oxydo-réduction, ce qui aggrave encore la situation (Defraigne, 2005; Haleng et al., 2007).
Les espèces réactives de l'oxygène générées lors de l'hyperglycémie causent principalement des dommages de l'ADN, des protéines et des lipides. En plus il est évident que dans le diabète de type 2, l'activation des voies du stress oxydant est sensible par l'élévation du glucose et des acides gras, elle conduit à deux niveaux de résistance à l'insuline et une diminution de la sécrétion d'insuline et la dysfonction des cellules β sécrétrices de l'insuline (Evans et al., 2003).Il a été montré chez des rats Goto-Kakizaki (GK), diabétiques de type 2, non obèses, une augmentation des marqueurs du stress oxydant suite à une hyperglycémie (Ihara et al., 1999).
Il existe plusieurs mécanismes responsables de la surproduction d’ERO lors d’hyperglycémie : l’auto-oxydation du glucose, la voie des polyols, la voie de la PKC et la glycation des protéines avec formation des produits avancés de fin de glycation (AGEs) (Vincent and Taylor, 2006).
5.1. Auto-oxydation du glucose ou glycoxydation
L’auto-oxydation du glucose a été décrite par Wolff et Dean (1987). Une forte concentration de glucose peut conduire à une accumulation de glycéraldéhyde-3- phosphate qui est ensuite converti en méthylglyoxal. Le méthylglyoxal est un précurseur de la formation des AGE. Normalement le méthylglyoxal est neutralisé par des enzymes, les glyoxalases, qui nécessitent la présence de NAPDH. La dépression en NADPH, utilisé par la voie des polyols, fait que le méthylglyoxal ne pourra pas être neutralisé, entrainant ainsi la glycation des protéines intracellulaires (Maessen et al., 2015).
5.2. Voie des polyols
De nombreuses études ont montré que l’hyperglycémie peut entraîner une déviation d’une partie du glucose vers la voie des polyols. Dans des conditions physiologiques, la voie des polyols est inactive. Dans des conditions d’hyperglycémie chronique, une partie du glucose est réduit en sorbitol par action de l’aldose réductase dont le co-facteur est le NADPH (Čolak and Majkić-Singh, 2009; Tesfamariam B., 1994).
Le sorbitol va s’accumuler dans les cellules, de part son incapacité à traverser les membranes, et entraîner de multiples dommages tels que des dommages osmotiques. Une partie du sorbitol peut être oxydée en fructose à l’origine de produits avancés de glycation.
De plus, l’utilisation du NADPH comme cofacteur va entraîner une diminution de la disponibilité de celui-ci pour l’activité de la glutathion réductase, importante pour la formation du glutathion réduit (Brownlee, 2005; Haleng et al., 2007; Lee and Chung, 1999).L’activation de la voie des polyols va ainsi entraîner une augmentation du stress oxydant au sein de la cellule avec une diminution des défenses anti-oxydantes (Haleng et al., 2007).
5.3. Voie de la Protéine kinase C (PKC)
L’hyperglycémie induit une synthèse accrue de glycéraldéhyde-3-phosphate via la glycolyse. Le glycéraldéhyde-3-phosphate est un précursseur du diacylglycerol, activateur de la protéine kinase C (PKC). Il a largement été démontré que le diabète entraînait une activation de la voie de la PKC (Brownlee, 2005).
L’activation de la PKC va entraîner l’augmentation de la production d’ERO par l’augmentation de l’activité NADPH oxydase. L’activation de la PKC va aussi jouer un rôle dans l’inflammation par le biais de l’augmentation de la synthèse du facteur pro-inflammatoire NFkB aussi va contribuer à l’installation de l’insulino-résistance via la diminution de l’expression de eNOS (Haleng et al., 2007).
5.4. Production de produits terminaux de glycation (AGE)
Le glucose réagit facilement avec les groupements amines libres des protéines pour former des « produits d’Amadori ». Ces derniers sont relativement instables et se dégradent en produits avancés de la glycation (AGE) ou en produits de Maillard (Haleng et al., 2007).Les AGE sont augmentés au cours du diabète. Ils sont les produits de trois voies de formation: la glycation non enzymatique, la glycoxydation résultant de l’auto-oxydation du glucose et la voie des polyols (Boulanger et al., 2002).
Des recherches récentes ont montré que les AGE, retrouvés en concentrations élevées dans la rétine et les glomérules rénaux, jouent un rôle important dans le développement des complications du diabète. Ainsi les AGE peuvent aussi être apportés de façon exogène, par l’alimentation, en particulier si les aliments sont riches en sucres et subissent une étape de cuisson (Koschinsky et al., 1997).
Parmi les AGE figure la pentosidine, résultant de la réaction de pentoses avec les protéines. Sa concentration s’élève avec l’âge, dans le diabète et dans les maladies rénales au stade terminal (Haleng et al., 2007). A ce titre, la pentosidine n’est pas un simple marqueur de glycosylation dans le diabète, mais elle pourrait être utilisée comme marqueur plus général de stress oxydant dans d’autres pathologies. Il serait intéressant d’étudier sa présence ainsi que celle d’autres produits AGE dans diverses maladies afin de valider leur implication dans les complications du diabète. En réponse à cette élévation, des travaux récents ont montré que la concentration plasmatique des RAGE était, par exemple, nettement diminuée chez des patients atteints de poly- arthrite rhumatoïde (Pullerits et al., 2005) .