Développement du modèle

Dans le langage courant, un modèle multi-états est un modèle de Markov. Dans un modèle de Markov « classique », la probabilité de transiter dans un état dépend uniquement de l’état présent, il ne prend pas en compte le temps passé dans l’état ni les antécédents du patient, c’est un modèle dit « sans mémoire ». L’avantage des modèles multi-états, tels que les state arrival extended (semi-) Markov model, c’est que le temps passé dans les états est une covariable qui va influencer les probabilités de transiter dans l’état suivant. Le modèle multi-états développé par Putter et al.103, 104 est déterminé comme un modèle où la transition ij dépend du temps de l’arrivée dans l’état i. Comme pour les modèles de Markov, le MME permet une description de l'évolution de la maladie en utilisant des états de santé exclusifs et exhaustifs. Cependant, dans le MME, la transition dépend de l’histoire du patient ce qui signifie que la probabilité de transiter à d’autres états peut être influencée par les événements passés ainsi que leur durée (temps continu). La modélisation multi-états repose sur la construction de modèles de régression où chaque transition utilise directement les données individuelles des patients. Le MME permet donc de prendre en compte l’hétérogénéité, tant d’un point de vu des réponses aux traitements que des caractéristiques des patients, contrairement au modèle de Markov qui analyse la cohorte dans sa globalité.

Il a été choisi de développer un modèle à 3 états. Cependant, nous n’avons pas utilisé le modèle à 3 états « classique » en oncologie, comprenant les états « survie sans progression », « post-progression » et « décès ». En effet, les patients atteints de MM sont désormais traités par plusieurs lignes de traitement, et les raisons de changement de ligne ne sont plus uniquement dictées par la progression de la maladie selon

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les critères RECIST (response evaluation criteria in solid tumours)105. Aussi, le développement d’un modèle à 3 états reflétant les différentes lignes de traitement nous a paru plus pertinent, afin de traduire au mieux la prise en charge des patients. Par conséquent, nous avons utilisé un MME avec les états : «1ère

ligne de traitement », « Lignes suivantes » et « Décès » (Figure 16). Les patients entrent tous dans l’état « 1ère ligne de traitement » et peuvent passer dans l'état « Lignes suivantes de traitement » ou « Décès ». Les patients qui sont passés dans l'état « Lignes suivantes de traitement » y restent alors jusqu’au décès, qui est un état absorbant.

Figure 16 : Modèle Multi-Etats

Dans l'analyse principale, les probabilités de transiter entre les états ont été estimées à partir des données observées de MelBase pendant 6 mois, puis l’extrapolation des courbes de KM a débuté à partir de 6 mois de suivi des patients, correspondant à la période minimale de suivi dans la cohorte. Les probabilités de rester dans les états «1ère ligne de traitement» et «Lignes suivantes de traitement» ont été extraites des courbes de KM correspondantes, estimées à partir des données de MelBase au cours des six premiers mois de suivi. Cinq distributions paramétriques ont été testées (exponentiel, Weibull, Gompertz, Log-logistic et Log-normale). Il a été sélectionné la distribution log-normale sur la base du critère d'Akaike (AIC) et du jugement clinique de l’expert qui a évalué la plausibilité de notre extrapolation de survie,

selon la méthode recommandée par le Decision Support Unit (DSU) de Latimer106. Afin de tenir compte de

l'effet des facteurs pronostiques, le MME a été stratifié selon 2 groupes pronostiques (pronostic favorable

versus défavorable, le groupe pronostic défavorable étant défini par la présence de métastases hépatiques

ou cérébrales ou un taux de lactate déshydrogénase (LDH) élevé à l’inclusion107).

L'extrapolation a été réalisée jusqu'à 5 ans après le diagnostic pour l'analyse principale. Nous avons choisi un horizon temporel limité à 5 ans en raison de l'immaturité des données de MelBase et du taux élevé de

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censures. Nous avons considéré qu'un horizon plus long introduirait trop d'incertitude. En effet, nous ne disposons d’aucune information concernant la consommation de ressources et de soins au-delà de la période de suivi. En outre, compte tenu du dynamisme de la prise en charge du mélanome métastatique ces dernières années, il nous semblait difficile de prévoir quelles seront les recommandations à plus long terme.

Afin d'évaluer la robustesse de notre modèle, nous avons effectué une analyse de sensibilité en faisant varier le temps pour débuter l'extrapolation après 12 mois de suivi. Nous avons également testé deux scénarios faisant varier l'horizon temporel (10 et 15 ans, comme observé dans d'autres évaluations71, 72, 77, 84–86).

Le MME a été réalisé sous le logiciel R en adaptant le tutoriel de Williams et al.108, 109, les packages mstate110 et parfm111 ont été utilisés. Le calcul du temps passé dans chaque état a été estimé par la méthode de l’AUC de chaque courbe de KM. Un ré-échantillonnage par bootstrap de 1 000 échantillons a été développé pour estimer les intervalles de confiance à 95% (IC_95%). Les coûts associés à chaque état ont été obtenus en multipliant le temps passé dans l’état (en mois) par le coût mensuel observé de chaque état.

Chapitre 2. Réévaluation de la survie et du coût du mélanome métastatique : estimation à partir de la cohorte MelBase

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