glioblastomes
1. Les glioblastomes de novo ou secondaire
Deux catégories distinctes de glioblastomes sont reconnus : les glioblastomes de novo (ou glioblastome primaire) et les glioblastomes secondaires. Les premiers se développent directement en tant que glioblastomes alors que les glioblastomes secondaires dérivent de gliomes de bas grade. Ces deux sous-types de glioblastomes se différencient par des altérations génétiques et épigénétiques différentes. Le pronostic ainsi que les réponses aux thérapies conventionnelles ne sont également pas les mêmes (Kleihues and Ohgaki, 1999).
2. La Co-délétion 1p19q
Certaines délétions chromosomiques sont fréquentes dans les gliomes. Notamment, les co-délétions du petit bras du chromosome 1 (1p) et du grand bras du chromosome 19 (19q) ont été identifiées en 1998 (Cairncross et al., 1998) et sont depuis très largement étudiées. Cette co-délétion est bénéfique pour les patients puisqu’elle est associée à une meilleure survie et à une meilleure réponse aux chimiothérapies et traitements adjuvants, comme au temozolomide (Brandes et al., 2006). Même si les mécanismes moléculaires sous-jacents sont encore mal compris, la présence ou non de cette co-délétion est reconnue comme facteur diagnostique et pronostique. En effet, il est estimé que la co-délétion est retrouvée dans 80-90% des oligodendrogliomes de grade II, pour 50 à 70% dans les grades III (Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402 et al., 2006), mais qu’elle est faiblement présente voir absente dans les astrocytomes et les glioblastomes (Aldape et al., 2007).
3. Les mutations des gènes IDH1/2
L’isocitratre déshydrogenase (IDH) est une enzyme du cycle de Krebs qui catalyse la conversion de l’isocitratre en α-cetoglutarate. Initialement mises en évidence dans les glioblastomes, les mutations IDH1 entrainent la formation d’enzymes mutées qui ont la capacité de transformer l’α-cetoglutarate en (R)-2-
30 hyderoxyglutarate. La fonction exacte de la mutation IDH1 n’est pas encore élucidée, mais certaines études montrent une stimulation de la voie β-caténine ainsi qu’une stabilisation du facteur HIF-1 (« Hypoxia Inducible Factor 1 ») (Fu et al., 2012). Ces mutations ont été identifiées comme très fréquentes dans les gliomes de bas grade par rapport à ceux de haut grade. En effet, environ 77% des gliomes de grade II et 55% des gliomes de grade III ont la mutation IDH1, contre environ 6% des glioblastomes (Sanson et al., 2009). Parmi la population de glioblastomes présentant une mutation IDH1, 73,3% sont des glioblastomes secondaires alors que 3,7% sont des glioblastomes de novo (Nobusawa et al., 2009). Ainsi, les mutations IDH1 sont des puissants marqueurs des glioblastomes secondaires. Des études de survie de patients présentant différents grades de gliome mutés ou non pour IDH1 démontrent clairement l’impact bénéfique de cette mutation sur la survie globale (Sanson et al., 2009) (Table 3).
4. Les mutations et variants de l’EGFR
« Epidermal Growth Factor Receptor », ou EGFR, est un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase. L’activation de ce récepteur par différents ligands comme le TGF-α (« Transforming Growth Factor-α ») joue un rôle dans la progression tumorale via l’activation de voies de transductions pro-tumorales. On note par exemple l’activation de la voie des MAP kinases (« Mitogen-Activated Protein Kinase », ou MAPK) qui est liée à l'activation de la protéine G oncogénique Ras, ou encore via l'activation de la voie de la phosphatidyl-inositol 3-kinase (PI3K). L’augmentation de la transcription du gène de l’EGFR est un phénomène décrit depuis 1988 dans les gliomes (Humphrey et al., 1988). Cette amplification se produit dans 15 à 30% des gliomes de grade III, et dans plus de 50% des glioblastomes (Omuro et al., 2007; Smith et al., 2001). Ces altérations de l’EGFR dans les glioblastomes sont principalement retrouvées dans les glioblastomes de novo, et non
Grade II III IV
IDH1 non muté IDH1 muté
60,1 mois 9,2 mois 8,8 mois 150,9 mois 19,4 mois 14 mois
Table 3 : Survie globale des patients en fonction du grade de la tumeur, adaptée de Sanson et al. 2009
31 dans les glioblastomes secondaires, contrairement à la mutation IDH1. En plus d’être un marqueur des glioblastomes de novo, cette amplification s’accompagne de l’amplification d’un variant de l’EGFR, l’EGFR vIII qui induit une activation constitutive de la voie PI3K (Eskilsson et al., 2016; Sugawa et al., 1990), renforçant ses mécanismes pro-tumoraux.
5. Autres mutations des tumeurs gliales
D’autres mutations sont présentes dans les gliomes mais leurs utilisations diagnostiques ou pronostiques sont moins répandues. On note des altérations par exemple dans le gène B-RAF entrainant une activation de la voie Ras-Raf et des voies pro-tumorales liées à la prolifération ou à la survie. Ces mutations seraient présentes dans plus de 60% des gliomes de grade I (Jones et al., 2008). Des mutations de PTEN (antagoniste de PI3K) ont aussi été retrouvées dans les gliomes de grade III et les glioblastomes. Elles sont associées à une diminution de la survie des patients (Smith et al., 2001).
6. Les méthylations du promoteur du gène MGMT
Les chimiothérapies alkylantes agissent, comme leur nom l’indique, en alkylant les groupements guanine de l’ADN, entrainant des mécanismes de mort cellulaire. La O-6-méthylguanine-DNA méthyltransférase (MGMT) est une enzyme de réparation de l’ADN qui va enlever ces groupements alkyles des guanines de l’ADN. L’activité de cette enzyme est grandement étudiée dans de nombreux cancers (Gerson, 2004). L’expression de la protéine MGMT est très variable dans les gliomes, elle se trouve diminuée dans environ 40% des gliomes. Ceci est lié au statut épigénétique du promoteur du gène. En effet, l’hyperméthylation de ce promoteur entraine une diminution de la réparation de l’ADN en inhibant la transcription du gène MGMT (Qian and Brent, 1997). Dans les glioblastomes en particulier, des études cliniques ont montré que les méthylations de ce géne représentent un facteur de bon pronostique. En effet, la diminution de l’expression du gène MGMT entraine un défaut dans la réparation de l’ADN après chimiothérapie alkylante, ceci se traduisant par une augmentation de la survie globale des patients d’environ 8 à 21mois (Esteller et al., 2000).
32 Table 4 : Classification des gliomes en fonction des biomarqueurs connus