Développement de réactions tandem et cascade

Afin d’apporter une complexité structurale supplémentaire à la méthodologie, nous nous sommes orientés vers l’élaboration de réactions cascade et tandem.

I.2.4.11. Réactions en cascade

I.3.3.1.1. Synthèse des produits de départ

Une réaction en cascade ou domino est une succession de réactions intramoléculaires effectuées lors d’un unique processus chimique.89 Elle permet la synthèse en une seule étape de structures polycycliques. En diminuant le nombre d’étapes, purifications ou encore déchets réactionnels, les réactions en cascade ont largement été développées ces dernières années pour la synthèse de structures complexes et s’inscrivent dans le cadre d’une chimie plus respectueuse de l’environnement.90

Nous pouvons envisager une réaction en chaîne avec un système aryl/diénique. Les réactions de cyclisation sur des systèmes polyènes ont été étudiées dans la littérature.91

Nous nous sommes intéressés à un motif diénique susceptible d’effectuer des réactions en cascade, le motif géranyle. Les composés 1u et 1v ont été obtenus par substitution nucléophile sur les dérivés maloniques avec de bons rendements (Figure 79).

Figure 79 : Synthèse des systèmes aryl-diéniques 1u – 1v

Afin d’apporter une diversité structurale supplémentaire, nous nous sommes intéressés à un système aryl-triéne. Le substrat 1w a été synthétisé avec 91% de rendement en deux étapes à partir du malonate de diéthyle auquel est greffé le motif cinnamyle, puis le motif géranyle (Figure 80).

I.3.3.1.2. Cyclisation de 1u – 1 v : formation de structures polycycliques par réactions en cascade

Les composés 1u et 1v ont été mis en présence de 5 mol% de In(OTf)3 et Bi(OTf)3 dans le nitrométhane à reflux. Un suivi cinétique de la réaction dans le cas de 1u, permet d’observer la formation et la disparition d’intermédiaires réactionnels puis l’apparition d’un unique produit. Avec un excellent rendement de 93%, nous obtenons un unique diastéréoisomère 2u avec une jonction de cycle trans entre le méthyle et l’hydrogène (Figure 81).

Figure 81 : Réaction en cascade sur des systèmes aryl-diéniques

Dans le cas de 1v, la réaction est également efficace et nous obtenons deux diastéréoisomères mais toujours une conservation de la jonction trans. La différence entre l’activité des deux catalyseurs, triflate d’indium et de bismuth est légère, avec toujours un avantage pour Bi(OTf)3 (Figure 81).

Les structures tricycliques de 2u et 2v ont été analysées par des expériences RMN 1H, 13C, COESY, NOESY, HSQC, complétées par des analyses de spectroscopie de masse et HRMS. Dans le cas de 2v, la structure du diastéréoisomère majoritaire a été confirmée par analyse de rayons X, montrant la jonction de cycle en trans (Figure 82) et le groupement ester en trans du méthyle pour des raisons d’encombrement stérique.

Figure 82 : Structure RX du diastéréoisomère majoritaire de 2v

Les réactions de cycloisomérisation effectuées avec 1u et 1v mettent en jeu deux doubles liaisons et un cycle aromatique. Afin d’augmenter la complexité des structures formées, nous nous sommes aussi intéressés à un système aryl-triènique afin de synthétiser en une étape une structure tétracyclique. Dans les mêmes conditions que pour les tricycles 2u et 2v avec

Bi(OTf)3 comme catalyseur à 5 mol%, le composé 1w permet d’obtenir en une unique étape, le composé recherché 2w avec un rendement de 83%. La réaction est, là encore ; diastéréosélective avec la formation en une étape de trois liaisons carbone-carbone et le contrôle de quatre centres stéréogènes (Figure 83), travaux effectués en collaboration avec Julien Godeau au sein du laboratoire pour une meilleur compréhension des cycloisomérisation des systèmes polyéniques.64, 92

Figure 83 : Réaction en cascade du système aryl-triènique 1w

La structure 2w a été confirmée par expériences RMN 1H, 13C, COESY, NOESY, HSQC complétées par des analyses de spectroscopie de masse et HRMS, ainsi que par analyse des RX (Figure 84).

Figure 84 : Structure RX de 2w

Cependant, on notera la migration d’un groupement méthyle lors du processus de cycloisomérisation amenant à la formation des composé 2w au lieu de composés attendus sans migration, les isomères de mono-cyclisation 2w’ et le composé de bis-cyclisation 2w’’ (Figure 85).

Figure 85 : Mécanisme carbocationique de la polycyclisation de (E,E)-1w

Ce phénomène ainsi que les aspects mécanistiques théoriques des différentes réactions seront traités en détail dans un paragraphe ultérieur.

I.3.3.2. Réaction tandem

I.3.3.2.1. Synthèse des produits de départ

Contrairement aux réactions en cascade mettant en jeu plusieurs réactions dépendantes les unes des autres par enchaînements de celles-ci, les réactions tandem permettent d’effectuer, en une étape, plusieurs réactions indépendantes les unes des autres.

Nous avons synthétisé des composés aromatiques possédant plusieurs motifs oléfine afin d’effectuer des réactions de cyclisation intramoléculaire indépendantes. A partir du phénylacétate d’éthyle, il a été possible de greffer deux groupements prényle par substitution nucléophile. Le substrat 1x a été obtenu avec un rendement de 94% (Figure 86).

Figure 86 : Synthèse du composé de départ 1x

Nous avons aussi préparé le substrat 1y avec la présence de deux groupements allyliques différents, avec un motif métallyle et un motif prényle. A partir du composé 1c, on effectue une réaction de substitution nucléophile afin d’y insérer le motif prényle avec un rendement de 87% pour 1y (Figure 87).

Figure 87 : Synthèse du composé de départ 1y

I.3.3.2.2. Cyclisation de 1x - 1y : formation de structures polycycliques par réaction tandem

Notre laboratoire a montré que les catalyseurs type triflate et triflimidure métalliques pouvait conduire à une réaction de cycloisomérisation à 6 chaînons (Figure 88).

Figure 88 : Cycloisomérisation du diènes-1,6 catalysée par Bi(OTf)3

Classiquement développée avec Sn(NTf2)4,16 le triflate de bismuth s’avère aussi efficace pour ce type de cycloisomérisation avec un rendement en 4z de 90%.

Lorsqu’un des groupements esters est remplacé par un groupement phényle, nous n’observons pas, avec Bi(OTf)3, une réaction de cycloisomérisation de diène-1,6, mais une double réaction de cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts avec un rendement en 2x de 68%, comme ce qui avait été observé auparavant avec Sn(NTf ) (Figure 89).

Figure 89 : Réaction tandem de double Friedel-Crafts à partir de 1x

Lorsqu’un des deux groupements prényle est remplacé par un groupement métallyle dans 1y, nous sommes en présence d’une possible réaction secondaire de lactonisation. La formation du cycle à 6 chaînons étant privilégiée par rapport à la formation de lactone à 6 et la réaction de lactonisation à 5 chaînons par rapport à la carbocyclisation à 5, il a été possible de synthétiser sélectivement, à partir 1y et grâce à ces deux réactions de nature différente un composé tricyclique de type spiro avec un rendement de 2y de 84% (Figure 90).

Figure 90 : Réaction tandem Friedel-Crafts / lactonisation de 1y

I.3.4. Aspects mécanistiques